11月14日，中国科大学北京免疫与感染研究所研究员刘星，联合国外耶鲁学院院长Judy、同济学院院长张鹏团队，在《免疫》（）上，发表了题为Dofinnerandouterand的封面文章。该研究首次阐明并报导了GSDMD介导线粒体损伤的分子机制，并进一步阐述了其在细胞焦亡讯号放大及提高机体抗感染/抗肺癌免疫应答过程中的关键作用。
细胞焦亡（）是依赖蛋白家族质膜打孔引起的新型细胞炎性程序性死亡，是机体免疫系统对抗外源病原菌入侵的主要手段之一，亦是近几年癌症免疫医治领域的新热点。线粒体是细胞死亡、分化、增殖及免疫反应的中心枢纽。既往研究报导GSDMD/E介导的细胞焦亡初期伴随线粒体损伤发生，但其具体分子机理和作用机制仍未可知。
为探究线粒体在细胞焦亡中的作用细胞膜损伤，研究人员用脂寡糖（LPS）+印尼菌素（）处理单核巨噬细胞发觉，在焦亡发生初期，线粒感受发生去极化，同时，活化的GSDMD-NT会转位至线粒体并在其膜上成孔，致使线粒体膜通透；进一步通过中单粒体膜电位变化、ROS形成及细胞死亡统计剖析发觉细胞膜损伤，GSDMD造成的线粒体功能障碍发生于细胞死亡之前，且线粒体缺陷会明显增加细胞焦亡诱导。对于相死机制的进一步研究表明：细胞焦亡初期，GSDMD-NT会首先转位至线粒体，且在细胞膜成孔之前，导致线粒体损伤；该过程依赖心磷脂从线粒体内膜（IMM）翻转至外膜（OMM），且不依赖介导细胞自噬的BAX、BAK蛋白和线粒体私密性转换孔等。体外实验阐明：GSDMD-NT可直接损伤线粒体，且GSDMD介导的线粒体损伤诱导3’端-5’端的核苷酸外切酶PNPT1释放入胞质，引起广泛的mRNA降解以加重细胞焦亡发生、放大下游炎性反应。据悉，该研究还阐明了线粒体损伤提高细胞焦亡诱导的机体抗肺癌免疫应答。
综上，该研究首次阐明了细胞焦亡初期GSDMD诱导线粒体损伤的关键分子机制及其在细胞焦亡过程中的关键“不可逆转性”与“信号放大”功能。该研究阐明了一种新型由成孔蛋白介导的线粒体细胞死亡通路，为病衣原体感染及癌症等相关病症的防治/医治提供了新的思路与靶向。
论文链接：(23)00444-2
▲细胞焦亡发生初期，GSDMD-NT介导线粒体损伤并放大下游增生反应及细胞焦亡。