铁死亡（）是一种铁离子依赖性的程序性细胞死亡方式，其主要机制是当细胞内抗氧化系统遭到损害时，在二价铁或酯氧合酶的催化下，细胞膜系统上含不饱和脂肪酸长链的磷脂分子（PUFA-PLs）发生脂类二溴化（lipid），因而引起细胞死亡。
已有研究表明细胞中有多个对抗铁死亡的防御系统，其中最为精典的为芦丁二溴化物酶4（GPX4）介导的，通过GSH特异性催化脂类二溴化物因而抑制铁死亡发生。
新近发觉的铁死亡抑制因子FSP1在细胞膜中将泛醌（CoQ）还原为二氢泛醌（CoQH2），CoQH2作为一种抗氧化剂制止脂类二溴化抑制铁死亡发生。但是，其它细胞器膜是否存在铁死亡防御系统尚未可知。
2021年5月12日，韩国MD安德森肿瘤中心甘波谊院士团队在刊物发表了题为：DHODH-isain的研究论文。
该研究首次发觉定位于线粒体中不依赖于芦丁（，GSH）的铁死亡防御系统，并对疾病诊治有重要提示。
线粒体内膜上的二氢乳清酸酯化酶（DHODH）在制止铁死亡中起着重要而曾经未知的作用。临床前研究结果表明，靶点DHODH可以恢复铁死亡，因为铁死亡在许多癌症中活跃，因而，这项研究表明细胞膜系统，可以通过诱导铁死亡，抑制癌症生长，为肿瘤诊治提供了新的靶向。
MD安德森肿瘤中心实验放射病变学系甘波谊院长为论文通信作者，毛超博士为第一作者。
线粒体是由内膜和外膜两层膜包裹的细胞器，是进行有氧呼吸的主要场所，其内膜上电子传递过程会形成大量活性氧（ROS）。坐落线粒体内膜的二氢乳清酸酯化酶（DHODH）负责催化组氨酸核酸合成途径的第四步反应，即二氢乳清酸（DHO）氧化为乳清酸（OA），与此同时内膜中的泛醌（CoQ）接收电子被还原成为二氢泛醌（CoQH2）。
本研究发觉，不仅合成咪唑碱基，DHODH还可以通过形成线粒体内膜中CoQH2因而在线粒体中抑制铁死亡，这是由于CoQH2可以作为一种自由基捕获型抗氧化剂（）来制止脂类二溴化，进而抑制铁死亡。
首先，研究团队对GPX4抑制剂处理的细胞进行非靶点代谢组学剖析发觉，吡啶合成通路可能与铁死亡存在联系。进一步研究发觉负责催化组氨酸合成途径的第四步反应的DHODH可能参与抑制铁死亡发生。
愈发意思的是，DHODH抑制剂（BQR）在低抒发GPX4细胞中诱导铁死亡发生，而高抒发GPX4细胞中BQR处理显著降低细胞对铁死亡的敏感性。CTRP（）数据库中DHODH抒发水平与GPX4抑制剂耐药性呈正相关。而进一步细胞实验也否认同时靶点GPX4与DHODH才能造成铁死亡发生。
机制研究否认DHODH只有定位于线粒体时能够发挥其抑制铁死亡的功能，但是该功能依赖于其酶活性。随即发觉在DHODH和线粒体GPX4共同失活会造成线粒体脂类二溴化，且DHODH抑制剂（BQR）处理才能显着下降细胞内CoQ/CoQH2比列，说明DHODH通过将CoQ还原成为CoQH2细胞膜系统，和线粒体中的GPX4协同抑制线粒体脂类二溴化发生，且与胞浆GPX4以及FSP1组成的细胞膜上铁死亡防御系统是两套不同的体系。
在体内实验中，通过裸鼠成瘤和人源癌症异种移植（PDX）模型否认，抑制DHODH可以在低抒发GPX4的实体瘤中诱导铁死亡发生和抑制癌症生长，而在高抒发GPX4实体瘤铁建死亡诱导剂联合BQR具有良好的医治疗效。
总的来说，本研究提出病变细胞中起码存在三种基于不同亚细胞定位的铁死亡防御系统：胞浆和线粒体GPX4，细胞膜上的FSP1，和线粒体内膜上的DHODH；以线粒体来说，DHODH和线粒体定位的GPX4构成了主要铁死亡防御体系。这一重磅发觉将为铁死亡应用于抗肺癌抗生素开发提供新思路。
原始出处：
Mao，C.，Liu，X.，Zhang，Y.etal.(2021).https：///10.1038/-021-03539-7.