脏器为人体极为重要的器官之一，是体内各类碳水化合物、蛋白质、脂质、维生素合成代谢的主要脏器，但是在分泌、排泄、解毒、生物转化等方面也发挥着重要作用。基于肝特殊的解剖位置及其生理功能，多种内源性或外源性的诱因（病毒、细菌、炎症因子、药物等）都能导致转氨酶能不同程度损坏，最终造成癌症发生。近些年来研究者发觉了多种类型的新型的血浆标志物，有望提升肝损伤预测和确诊的特异性和灵敏度。本文就肝损伤的传统血浆学指标、新型血浆学指标的应用及评价做简略综述。
1肝损伤血浆学指标
肝中有许多特异性的大分子（代谢酶等）和小分子（尿酸等），在肝遭到损伤时可通过被破坏的肝细胞膜渗透入外周血中，通过检查血液中这种分子的浓度变化就可以判定肝癌症或则了解肝损伤程度。
1.1传统血浆标志物
1.1.1甲基转移酶
临床上应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标就是谷氨酸甲基转移酶（ALT）和五味子谷氨酸甲基转移酶（AST）。当致病因子导致了肝细胞变型，改变了细胞膜的私密性时出现ALT的增高，进一步破坏而影响到线粒体时，就会出现AST的下降。AST/ALT也有着一定的意义，一般觉得比值升高代表着重型贫血，而比值上升时则可能是轻型贫血、肝硬化甚至是肿瘤。对于常年大量喝酒者，AST/ALT>2提示酒精性肝炎的可能，AST/ALT>3时更具确诊意义。
AST和ALT浓度的降低除了可以出现在各类肝疾患中，个别非肝疾患如骨骼肌损伤亦会造成其增高。ALT一过性增高也会由个别抗生素如双氯芬酸钠和一些代谢类疾患如I型糖尿病导致，另外喝酒也会对ALT的下降起到相乘甚至是协同作用。为此，中等程度以下（＜300U/L）的胆红素下降无特异性，若ALT大幅下降（＞1000U/L）经常提示大量肝细胞坏死。因而，该两个指标并不能直接反映肝损伤，而是按照肝细胞膜的完整性和血常规能异常来间接反映的，所以对于肝损伤初期预测疗效并不理想。并且，众多其它病理诱因会影响ALT和AST的变化，造成其确诊特异性也存在问题。
1.1.2酸性乙酸酶（ALP）
ALP主要是由成骨细胞分泌的一种外酶。人体肝、骨骼、肠、肾和胎盘中均富含ALP，但血浆中的ALP主要来自于肝、骨骼和肝脏，临床上通过测量ALP来辨别一些骨骼或肝胆系统癌症，尤其是黄疸的鉴定确诊。ALP对胃液郁积性疾患特别敏感，大半ALP的增高是由肝和胰腺疾患造成的。胆管梗阻时血浆中ALP下降较为明显且异常时间持续更长，且与胆管梗阻的程度和时间是成反比的，可ALT并不具备这种优势。但值得注意的是，有多种诱因都可导致正常人血浆ALP的明显下降，例如，餐后尤其是高脂食物摄取过多的时侯小肠分泌的ALP步入血中，通常可增高30U/L或更高，妊娠也可导致ALP的增高，可高达2~3倍正常值上限。因而该类指标也缺少特异性和灵敏度，确诊时应当排除影响它变化的特殊情况。
1.1.3γ-谷胺酰转肽酶（GGT）
GGT是一种辅助酶，主要分布于肝脏和肾脏中肝损伤。GGT的下降对肝癌症尤其是胰腺疾患的确诊有较大意义，主要是作为肝胆管损伤的补充标志物。在肝外胃液郁积和肿瘤的情况下，GGT会显著增高，高达5～30倍正常上限。据悉，血浆GGT也可以辅助判定ALP的来源。当ALP下降而GGT正常时，喻示ALP可能来自于骨骼或肝脏；若两者均下降，则提示ALP来自肝，提示肝胆系统存在病症。就像ALP和ALT，AST一样，GGT仅能结合其他指标进行综合判定，没有很强的特异性和灵敏度，仅仅作为一个补充指标去辅助确诊癌症。
1.1.4白蛋白
白蛋白只在肝中合成，供机体须要而几乎不被排除体外。它在血清中的半衰期约为21天，因而白蛋白浓度的高低除了可以反映肝合成代谢功能和储备功能，还可以评估肝硬化严重程度及预后的判别。血液中白蛋白浓度的增加可能是由转氨酶能异常、肝合成蛋白质功能升高导致，并且由于白蛋白受饮食和肾功能影响较大，所以应确保在正常饮食和肾功能的条件下进行评估转氨酶能。并且因为白蛋白的半衰期较长，可能会导致当肝早已停止合成白蛋白时而外周血中的白蛋白的水平并未显著升高的情况。为此，血清白蛋白并不能反映初期肝损害，只有当肝肿瘤严重后才出现血清白蛋白的增加，同时，也不能用于评估急性肝损伤。
1.1.5前白蛋白
血浆前白蛋白是一种快速转运蛋白，同白蛋白一样只在肝合成。前文已知白蛋白可以反映肝的合成能力，但惟一缺点是半衰期太长造成灵敏度不够。前白蛋白可以更为敏感的反映肝的合成能力，缘由就是它拥有和白蛋白类似的变化机制且半衰期十分短仅为1.9天。30%疾病病人的前白蛋白减少而此时白蛋白却正常，多数癌症病人前白蛋白均减少50%以上。它的特异价值是可以有助于判定转氨酶能初期损害，也可以作为转氨酶能恢复的一项灵敏指标。在急性胃炎时两者也有显著差别，白蛋白的异常率仅为17%，而前白蛋白异常率则为白蛋白的2倍，因而还可以作为判定急性肝损伤的灵敏指标。据悉，动态检测前白蛋白还可以反映肝衰竭病人肝合成功能的好转或恶化情况。
1.1.6肝纤维化相关指标
肝纤维化是因为肝细胞破损后细胞外基质等各类成份沉积过度及分布异常引起的一种病理生理的变化，是纤维囊肿和降解不平衡的结果。在许多的肝纤维化的指标中，透明质酸（HA）最敏感。在中度贫血时，血浆HA并无显著变化，在轻度慢性肝病时才明显下降，能够提示肝硬化或肝硬化的趋势。等发觉，HA可拿来评估肝纤维化，尤其是病毒性出血热造成的肝损伤。IV型胶原蛋白和层黏蛋白（LN）是构成细胞基底膜的主要成份，在细胞黏附、分化和基因抒发过程中起重要作用。HA、IV型胶原蛋白和LN不同程度上均可反映肝纤维化程度，4项指标联合检查，有助于提升慢性胃炎与初期肝硬化确诊的确切性和敏感性，动态观察才能更好的指导病人的诊治。不仅上述指标外，转化生长因子β1（TGF-β1）是目前已知的最重要的肝星状细胞活化因子，它是最强致肝纤维化的细胞因子，存在于肝纤维化的全过程，而且是维持肝星状细胞处于持续活化状态的重要诱因，促使着肝纤维化的不断发展，与肝纤维化程度成反比。上述各指标具有较好的特异性，但敏感性较差，单一指标确诊肝纤维化作用有限，所以经常联合测量多项指标来确诊肝纤维化。
1.2新型血浆标志物
1.2.1对氧磷酶-1（PON-1）
PON-1主要由肝分泌的一种酯酶，是一种抗氧化酶，广泛分布于肝、肾、肠和脑组织中，在肝和血液中的活性低于其他部位，PON-1的变化并不受年纪的影响，有相关报导它在慢性疾病中有确诊价值。血浆PON-1增长是肝损伤的重要指标，在对肝癌症的测量中具有较高敏感性和特异性，对慢性肾病的确诊确切性甚至与ALT齐平。
1.2.2血浆胃液酸
胃液酸是胃液的主要成份，肾脏是合成和摄入胃液酸的惟一场所细胞膜损伤，胃液酸循环主要是依赖主动运输，通过肝细胞中的微管转运蛋白，而这个过程是十分容易遭到扰动的，甚至轻微肝损伤也会导致胃液酸的异常。Luo等通过对对甲基乙基酚损伤的老鼠进行研究强调胃液酸在不同的肝损伤模型中均有降低。另外胃液酸的下降也与非酒精性肝病病人的病症进展相关。并且还须要更多的研究去否认胃液酸在其他肝损伤疾患中的作用及意义。
1.2.3微小RNA
miRNA是一类起源于肝的内源性小分子飞编码单链RNA，循环血中富含部份RNA来始于个别组织中细胞的裂解或坏死，具有一定的组织特异性。Kondo等强调miR-122、miR-129与肝损伤的发生密切相关，miR-122还可能在肿瘤的产生中饰演重要角色。其中miR-122是一种具有较高肝特异性的miRNA。等也对其做了研究，发觉miR-122在检查灵敏度和特异性上愈加优于ALT。在汤纳平的研究中发觉，血清miR-122可成功应用于候选抗生素的临床前抗生素肝毒性评价。除了是miR-122，循环miR-101也被报导与甲型脑炎有关，血浆mir-101的抒发与甲型脑炎病毒有关的肿瘤病人明显低于健康对照组。循环miR早已用于临床各类肝疾患的确诊研究中。
1.2.4人乙酸酯酶（HCEs）
人乙酸酯酶是谷氨酸酯化酶多基因家族的重要成员之一，属于B族酯酶。该酶与多种抗生素、前体抗生素、环境毒物及致畸物的活血和代谢有关，能有效催化乙酸香豆素、氨乙酸香豆素、酰胺类、硫杂环等外源性物质的酯化。人乙酸酯酶主要包括人乙酸酯酶1（HCE1）和人乙酸酯酶2（HCE2）。其中，HCE1是主要由肝组织合成和分泌的一种N-联接糖蛋白，主要在肝中抒发，可通过核糖和高尔碳化物分泌到血液循环中。当肝细胞损伤时，血循环中的HCE1都会增多，美国有研究显示HCE1有可能成为肿瘤的血浆标志物。但HCE1须要进一步的研究其作为血浆标志物的特异性和确切性。
1.2.5角蛋白18（CK-18）及其裂解片断M30
CK-18是肝内的一种主要的中间丝蛋白，是损伤诱导抒发的应激蛋白，在肝细胞自噬中起着重要作用。肝遭到损伤时，如个别嗜肝病毒、酒精及抗生素损伤时，CK18的基因都会改变而造成抒发异常，从而会造成许多肝疾患。CK-18裂解后会形成一种蛋白片断M30。循环的M30下降会出现在各类肝疾患当中，并且它对肾脏纤维化和脂肪变性比较有意义，可以确定肝纤维化的程度。有研究发觉血浆M30量化在检查初期纤维化严重程度方面是有高度敏感性的。而且她们观察到在严重的肝纤维化的人群中M30水平下降仅仅出现在尿酸正常的人群。其实M30显示出测量的优势，而且潜在的临床作用和效用仍不确定。
2总结与展望
肝损伤的确切预测和确诊是临床医学的研究热点，遭到研究者的广泛关注。因为损伤的机制较为复杂，影响诱因多，经常涉及到众多代谢反映的参与，或是导致免疫反应，因而其检测方式仍然存在好多问题。较好的血浆标志物须要具有快速细胞膜损伤，简便，灵敏确切且初期能够反应出问题所在。目前临床上对肝损伤主要是进行肝生化检测，包括一些肝酶学检测，肝合成功能及肝纤维化血浆学指标等，能较全面的反映转氨酶能。其中肝纤维化指标较为特异，但不够敏感。考虑到这种指标不能有效进行分类，不能较早的反映转氨酶能，须要结合其他的相关指标进行综合考虑。随着近些年来蛋白组学、代谢组学和临床检验相关学科和技术的快速发展，越来越多的新型血浆学指标将被发觉，填补了传统指标的一些不足，而且大部份尚逗留在研究阶段。为此，发觉并验证新型血浆标志物对于肝损伤的初期确诊与医治具有重要意义。
摘自：《实用肠道病刊物》2017年第20卷第2期