邓伯成 双平 唐善红
东部战区普通诊所消化外科
简介：为帮助临床肿瘤科医生开阔视野、丰富实践、培养临床思维能力，《国际疾病》特邀东部战区消化外科普通门诊唐善红院士团队，共同打造“肝脏疑难病例”栏目。 本栏目汇集了唐善红院士团队在多年临床救治工作中遇到的“经典病例”。 同时，还会定期收集发表在著名学术期刊上的复杂或罕见的临床病例，重点关注各种疾病的诊断和治疗。 为广大同仁提供有价值的临床参考。
专题回顾
黑热病（Kala-azar，或称黑热病），又称内脏利什曼病（内脏利什曼病），是由白蛉叮咬感染杜氏利什曼原虫引起的一种慢性地方病。 黑热病在世界各地流行，主要分布在中国、印度东部和中东。 黑热病的临床表现无明显特异性，主要累及单核巨噬细胞系统。 发烧、肝脾囊肿和全血细胞减少往往是首发症状，很容易与消化系统和血液系统疾病混淆。 本文主要报道东部战区总诊所消化外科收治一名不明原因发热、肝脾肿大、门脉高压的黑热病患者的情况，为该类患者的救治提供参考。
案例介绍
患者，女，57岁，因“皮肤发黄1个多月，发热盗汗1周”于2016年11月1日入院。 发病前曾在山西阿里藏区居住数月，经确诊有慢性病史、乙型脑炎家族史、近期有中毒接触史。
患者在院外检查转氨酶水平：/L、/L； 肝炎五项项目均未发现异常。 考虑肝损伤，给予口服利尿剂治疗（具体情况不明），入院后好转。 2016年11月11日，血常规检查未见异常。 12月12日，患者开始发热，最高体温38.5℃，特别是夜间，白天偶有乏力，夜间出现浮肿。 检查血象提示：白细胞2.0×109，血红蛋白87g/L，血小板63×109/L。
检查头颅造影：①肝脏测量值降低，实质回声增粗，门静脉增宽； ②肝内微回声囊肿（血管瘤？）、肝脓肿； ③胆囊壁卷曲； ④脾肿大，脾静脉增宽。 头颅CT扫描（未见报告单）：①肝脏体积缩小，实质密度均匀降低； ②胆囊显示不准确； ③脾脏体积明显缩小，左肾及肝体、尾部受压。
当地诊所建议患者进行脾切除和放射治疗，但患者拒绝并入院。
住院检测：
患者于2016年12月19日转入东部战区综合门诊部消化外科。 住院查体：皮肤、结膜黄疸严重，脾大，肋缘下四横指，肾区无叩击痛，质地较硬，无腺瘤及刺痛； 正结韵，腹痛音4次/分，双侧上肢无腹泻。
患者入院后检查转氨酶：总蛋白62.10g/L，白蛋白25.30g/L，白球蛋白比值0.69，前白蛋白71.00mg/，TBI：7.80μmol/L，AST：55.90IU/L，γ-GT ：60.20IU/L，碱性磷酸酶：184.90IU/L，血沉：55mm/h； CRP：44.43mg/L； IgG30.20g/L，IgM3.21g/L。 血常规检查：白细胞1.44×109/L，红细胞3.63×1012/L，血红蛋白94g/L，血小板86×109/L。 凝血四项：正常。 病变标志物：正常； 传染、大便常规、结核抗原、自身免疫抗原等9项均正常。
立头CT示：①肝脏体积缩小，肝右叶邻近胰腺底部区，呈方形低密度影。 好转后无明显强化，很多情况可能是肝肿大所致。 不排除其他人； ② 脾脏肿大，改善后肾脏强化不均匀； ③门静脉半径增宽（图1）。 2016年12月22日进行骨髓穿刺，一周后环片上易见小体及畸形淋巴细胞增多（图2）。 肝穿刺血管造影：肝脏组织结构一般正常，肝窦吞噬细胞增多，少数肝细胞和吞噬细胞内可见较多颗粒状微生物沉积，提示黑热病或组织胞浆菌病（图3）。
图1 增强CT图像：动脉期（左）、门静脉期（右）
图2 骨髓穿刺示：环片上易见小体及畸形淋巴细胞增多1周
图3肠穿刺造影：肝脏组织结构总体正常，肝窦内吞噬细胞增多，少数肝细胞和吞噬细胞内可见较多颗粒状微生物沉积物，提示黑热病或组织胞浆菌病。
治疗过程：
该病例发病前有疫区旅行史； 验血显示三系增多，肝、脾水肿，肾、骨髓穿刺符合黑热病特征，故诊断为黑热病。 经利尿、输白蛋白、纠正肝炎及糖二锑锑注射液治疗后，未再出现发热、盗汗。 患者无自觉不适，检查相关指标明显好转，入院治疗。
随后，患者仍偶有发热，且症状恶性，体温高达37.6℃。 2017年10月16日来院检查，我院血液检查：白细胞计数2.51×109/L，红细胞计数3.92×1012/L，血红蛋白含量103g/L，血小板计数83× 109/升； 转氨酶：总蛋白94.60g/L，白蛋白32.60g/L，球蛋白62.00g/L，白球蛋白比0.53，前白蛋白141.00mg/L，AST45.50IU/L，碱性乙酸酶195.6IU/L，总胃液酸22.30μmol /L，IgG58.20g/L。 建立相关检测，再次进行骨髓活检和肝活检，均提示发现利什曼原虫小体，黑热病恶变情况明确。 患者每天给予链霉素6ml一次。 在治疗过程中，患者出现疼痛和发烧症状。 考虑到盆腔感染的可能，给予注射用阿莫西林钠抗感染、利尿。
2017年11月2日肝功能检查显示：白细胞计数144×109/L，血红蛋白含量83g/L，血小板计数112×109/L，转氨酶：白蛋白27.20g/L，球蛋白54.30g/L，白细胞比值0.50，前白蛋白151.30mg/L，AST52.20IU/L，碱性醋酸128.50IU/L，患者病情逐渐好转入院。
患者入院后，发烧、盗汗等症状再次加重。 他在外部医院接受了两性霉素 B 治疗。 初始剂量为0.5g/天，逐渐增加剂量至7g/天。 经过21天的治疗，症状逐渐好转细胞膜损伤，入院治疗。 他自己在家拿的。 服用胸腺素2个月后，我停药了。 2023年4月电话随访时，患者家属回忆，经过两性霉素B诊治后，患者肝肾逐渐恢复正常，病情未再复发，提示已康复。
专家点评
利什曼病与锥虫病、丝虫病、血吸虫病、盘尾丝虫病一样，是一种容易被忽视的温带肢体寄生虫感染性疾病[2]。 主要分为内脏型、皮肤型和淋巴结型，其中内脏型最为常见，皮肤型曾有报道但较为少见，在法国发病率仅为3%[3]。
目前，黑热病的诊断主要依据流行病学史、临床表现、免疫学检查和病原学检测（骨髓穿刺和肾穿刺）。 我国黑热病的诊断标准如下[4]：
①流行病学史：利什曼病流行地区公民，或有在流行地区生活、工作史。 ②临床表现：常年不规则发热，进行性肝水肿，肾脏中度或重度炎症，白细胞计数减少，便秘，血小板减少或鼻出血、鳃盖出血，有时伴有淋巴结肿大。 ③血清学检查：rK39抗原阴性，或利什曼原虫乳胶凝集试验阴性。 ④病原学检测：诊断的金标准是骨髓、脾脏或淋巴结活检发现利什曼原虫，或活检培养阴性。
利什曼原虫可以在人体内持续进食，引起肾脏网织红细胞系统大量炎症，引起淋巴结、肝脾囊肿。 四肢增生导致大量浆细胞形成，导致γ球蛋白水平下降，同时器官合成受损，白蛋白减少，白蛋白比例倒置[5]。
该病例的主要症状是“皮肤发黄、发热、盗汗”。 既往有拉萨阿里地区居住史，并伴有反复不明原因发烧。 检查发现脾肿大，四横指位于肋缘下方； 头颅CT提示肠道容积减少，门静脉半径增宽； 验血显示三线下降、白蛋白低、白细胞比值倒挂、CRP下降、阻塞酶下降、肝酶下降等。在排除肝硬化、结核感染、自身免疫等其他可能原因后，骨髓穿刺和肾穿刺均否认他，并考虑黑热病的诊断。
由于利什曼原虫感染具有明显的临床异质性，我国针对利什曼原虫最常用的抗生素是蓝莓糖二锑钠，它是五价锑的衍生物，在人体内首先还原为三价锑。 为了抑制真菌的活动和繁殖，真菌最终被网状内皮系统清除； 然而，锑耐药或治疗无效的病例也时有报道[6]。
早在20世纪，两性霉素B就被国际推荐作为治疗利什曼原虫的一线抗生素。 钾离子、核苷酸等重要物质的外渗破坏了细胞的正常代谢，从而抑制了细胞的生长。 但存在低钾血症、肾功能损害、过敏等多种并发症，使得临床医生在使用时更加谨慎细胞膜损伤，而且近年来出现的两性霉素B脂质体的不良反应较普通两性霉素B要少，且其药代动力学和作用优于普通两性霉素B，但由于价格较高，目前国外报道较少。
美国此前的研究表明，使用两性霉素B脂质体的患者在30天内显示出显着的治疗反应，6个月的治疗率高达95.7%[7]。 药品说明书推荐的临床用法是：初始剂量0.1mg·kg-1·d-1，滴速不超过30滴/分钟。 若无明显不良反应，第2天-1·d-1应减少剂量0.25～0.50 mg·kg，每日增加至维持剂量1～3 mg·kg-1·d- 1.
该患者确诊黑热病时，曾出现反复高烧、肝脾囊肿、门静脉高压、肝脏生化指标异常等症状。 发现锑酸钠耐药，在外院给予两性霉素B。 初始剂量为0.5g/天，逐渐增加剂量至7g/天。 经过21天的治疗，症状逐渐好转入院； 在家自行服用胸腺肽2个月，然后停药。 2023年4月的电话随访中，患者家属回忆，经过两性霉素B治疗后，患者的肝脏和肾脏逐渐恢复正常，没有复发，说明已经康复。
20世纪末，我国已基本消灭黑热病。 近年来，相关报道越来越少。 目前临床医生对此缺乏一定的认识。 但湖南等地区仍有散发病例报告。 临床上，对不明原因发热、肝脾肿大、梗阻酶明显下降的患者，特别是有疫区旅行史的患者，应及时动员进行肝活检和骨髓涂片检查。 加强肝活检对于提高肝脏疾病的治疗效果，实现早发现、早诊断、早诊治，从而改善患者预后、减少并发症的发生具有重要意义。