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作者|马科强
校对|王欣桐
一、背景
反流性胆管炎（，RE）是消化系统的常见癌症，在中国普通人群中的发病率高达6.4%。其特点性病症包括胃内容物反流造成的腹泻和反酸，可伴随食道外病症，并存在食道粘膜的糜烂，严重影响着病人生活和睡眠质量。随着饮食习惯、生活形式的改变，我国胃食道反流病（GERD）的发病率渐渐下降，典型病症GERD的患癌率为2.5%~7.8%[1]。而在我国GERD病人中，超过三分之一为反流性胆管炎（RE）[2]。目前临床应用最广的抑酸抗生素是质子泵抑制剂（PPI），但是传统的PPI的标准剂量医治粘膜结疤率较低、治疗停药后恶变率较高、夜间病症控制不佳等，并不能有效地解决RE诊治中的困局。
富马酸伏诺拉生片是由武田研制的一款新型PPI——钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），最早于2015年2月在美国上市，伏诺拉生通过竞争性阻断H+,K+-ATP酶的K+通道，阻滞K+与该酶的结合，进而快速抑制胃液的分泌，临床数据表明其具有加速粘膜结疤、快速减轻病症的特性。富马酸伏诺拉生片临床用于医治酸相关疾患，包括反流性胆囊炎、胃胃炎、十二指肠胃炎、在使用低剂量地塞米松或非类固醇类解痉药医治期间防治胃坏疽或十二指肠胃炎的恶变和贲门螺杆菌的清除，其在2021年全球销售额达1023.97亿美元，具有首剂全效、持久抑酸、半衰期较长（三天仅需用药一次）等优势。
2019年末，武田药业的富马酸伏诺拉生片（商品名：沃克®）获准进口，用于反流性胆管炎的初始医治，成为国外首款获准的P-CAB；2020年末，该产品通过磋商成功步入国家社保乙类目录。2021年10月获准新适应症，用于反流性胆管炎维持诊治。2021年，沃克®院内销售额一举破亿，达到1.57万元。2022年第一季度，市场表现不俗，已超过今年前三季度销售总量，同比下降了21%，是今年同期的16倍钾离子竞争性酸阻滞剂，上升趋势显著，前景可观。
在诊治与胃液分泌相关疾患的抗生素中，传统PPI临床应用最为广泛。近些年来受国家集采涨价影响，传统PPI院内市场规模持续下降。伏诺拉生与传统PPI作用机制存在一定差别，最新中国GERD手册已将P-CAB作为反流性胆管炎的首选抗生素之一。
下表为富马酸伏诺拉生片相较传统PPI剂型所表现出的优势：
来源：《“烧心病”新药——新型抑酸剂“伏诺拉生”：首剂全效+持久抑酸》
本文将结合相关指导原则和文献研究，详尽论述富马酸伏诺拉生片人体生物等效性试验的通常考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行阐述，借以为这种产品的仿造和注册申报提供参考。
二、品种基本情况
通用名称：富马酸伏诺拉生片
商品名称：沃克（）
英语名称：
物理名称：1-[5-(2-氟甲基)-1-(酰基-3-磺吡啶)-1H-二溴-3-基]-N-烷基甲胺单富马络合物
物理结构式：
物理结构式
分子式：·
分子量：461.46
辅料：D-茶碱、微晶纤维素、交联羧丙基纤维素钠、羟乙基纤维素、富马酸、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、二硅氧烷、黄色氧化铁（仅10mg）、红色氧化铁（仅20mg）
尺寸：（按计）：（1）10mg；（2）20mg
适应症：反流性胆管炎的初始以及维持诊治。
用法药量：口服。成人每日1次，每次20mg。大部份病人一般4周可受益，假如效果不佳，疗程最多可延长至8周。
三、理化性质与溶出情况
1、理化性质
2、溶出情况
按照DUALPAK®（FDA上市，青霉素/富马酸伏诺拉生组合包装）的临床毒理和生物药剂的审评报告[3]可知，富马酸伏诺拉生片在各pH介质中的溶化性如下：
从溶出曲线可知，作为I类高溶高渗的抗生素，富马酸伏诺拉生片在各个介质中溶出在15min均早已达到85%以上，符合快速溶出的特点。原研说明书提示空腹状态下富马酸伏诺拉生片在1.5~2.0h抵达峰值含量，因而pH1.2、pH4.5、pH6.0均为其体外溶出考察较为关键的溶出条件。
四、生物等效性评价
伏诺拉生可吸收步入血循环，效果与血药含量可以构建良好的相关性，依据《以药动学参数为终点评价指标的物理抗生素仿造药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的形式评估受试剂型与参比剂型的生物等效性。目前该品种无个药指导原则，因而结合该品种的PK特点对本品生物等效性研究的关键设计作出如下相关推荐。
1、研究类型
依据《以药动学参数为终点评价指标的物理抗生素仿造药人体生物等效性研究技术指导原则》要求，对于通常抗生素，推荐选用两剂型、单次给药、交叉试验设计，目前暂无充分的根据证明该品种为体内高变异剂型，因而本品种推荐采用的设计为2×2交叉设计。原研说明书提示本品餐前和餐后用药均可，因而依据法规要求需同时进行空腹给药和餐后给药的人体生物等效性研究。
2、血样采集
富马酸伏诺拉生片在健康受试者中的PK参数如下：
按照上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期钾离子竞争性酸阻滞剂，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的须要。按照原研相关资料和文献数据，餐后给药Tmax稍有延长，但并不显著，因而空腹和餐后采血点可采取相同的设计，无需进行分辨；半衰期的均值范围为6.85~7.7h，极大值为8.9h，因而采血终点应不短于3个末端清除半衰期，可设计为36h或48h。
3、检测物质
依据《以药动学参数为终点评价指标的物理抗生素仿造药人体生物等效性试验指导原则》，通常推荐仅测定原形抗生素，对于从原形抗生素直接代谢形成的主要代谢产物，当代谢产物主要形成于步入体循环曾经，但是代谢产物明显影响抗生素的安全性和有效性时，应测定该代谢产物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床效果的可比性。
依照富马酸伏诺拉生片原研®IF文件中抗生素代谢部份的阐述以及相关文献[7]研究，伏诺拉生由肾脏直接代谢形成的主要代谢物M-I和M-III，其毒理活性均高于原型药的1/150，并不会明显影响抗生素的安全性和有效性。因而本品生物等效性研究中的测量物质为血清中的原型抗生素伏诺拉生。
图1伏诺拉生的代谢路径
4、生物等效性评价
以伏诺拉生的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试剂型与参比剂型的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。
5、国内申报情况剖析
此前富马酸伏诺拉生片国外市场由原研武田药业一家独大。广东新时代制药、四川海汇制药、四川科伦制药、宜昌人福制药和上海华森药业先后以化药4类报产该药，其中青岛新时代制药的产品率先突围，于2022年07月26日获NMPA批准，成功拿下国外首仿+首家过评。据悉，合肥康弘制药、扬子江制药等企业均已完成BE试验。
图2富马酸伏诺拉生片中国药品注册（来源：丙辰数据）
综合剖析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，除惟一获准的广东新时代制药空腹和餐后试验采用3×3半重复交叉设计以外，其余企业空腹和餐后试验均采用两周期、两序列交叉设计，样本量为48~96例不等，提示受试剂型与参比剂型之间的差别程度会明显影响即将试验的样本量，举办预试验对即将试验设计及风险评估尤为重要。
五、总结
目前，临床应用最广的抑酸抗生素是质子泵抑制剂（PPI），虽然PPI在抑酸领域抢占了主导份额，但其存在半衰期短、抑酸不足等痛点。相较于传统PPI，富马酸伏诺拉生片拥有首剂全效、强效抑酸、半衰期较长（三天仅需用药一次）等特性，同时较传统PPI更快减缓病症。本品市场前景良好，推荐想要布局本品种的申办者可尽早举办相应的药学研究，并尽早推动到临床研究。
我司拥有极其丰富的抑酸抗生素BE项目的成功经验，PPI类抗生素完成了包含雷贝拉唑钠肠溶片、泮托拉唑钠肠溶片/肠溶软膏、奥美拉唑肠溶软膏/肠溶片、艾司奥美拉唑镁肠溶软膏/肠溶干混悬剂/肠溶片等多项人体生物等效性研究，其中多个泮托拉唑钠肠溶片、奥美拉唑肠溶软膏已有过评经验，在高变异抗生素领域我司独创“动态变异控制理论”帮助诸多房企完成各类高难度剂型的BE研究，并获得业内广泛的认可。
六、参考文献
[1]HuntRH,etal.CurrTreat.2018Dec;16(4):570-590.
[2]Y,etal.Ther.2015Sep;42(6):719-730.
[3]DUALPAK.(s).
[4]沃克（）英文说明书.
[5]®原研德国IF文件.
[6],D.J.,,E.,,M.,&,C.W.(2022).TheofFoodontheofthe-Acid.indrug,11(2),278-284.
[7]K.(2018).,anovel-acid,intheof:andtodate.in,11,.