一般往年对健康的定义指没有病症。2021年1月来自于英国of的LópezOtín院士和美国研究所的Guido院士，在《Cell》上发表里程碑综述，对健康标志的新定义。从八个核心标志和维度详尽论述了健康。
健康的标志
介绍
病理学和病理生理学一般关注病支原体鉴别和致病机制，而生物技术和毒理学则寻求对癌症的补救举措。故在生物医学研究中，健康一般被定义为没有病症状态。因为癌症发生的多样性，将健康定义为不存在任何类型的癌症状态是不切实际的。健康的另一种定义可能伴随着身体和精神健康的变化，以及可通过特定医学手段测量的脏器正常功能。本文努力对健康再定义，并以探讨其潜在的生物学“标志”。
本文建议“健康标志”不仅是机体活力的指标，而是“谨慎地”参与其稳态维持。理想健康标志的条件：１、与健康状态相关；２、标志的波动具有极大的致病性；３、对其实验或医学干预可有广泛的健康活动。在此基础上提出了满足条件的八个健康标志（图１）。
图1：健康的标志
该图汇集本综述中提出的八个健康标志。分为三类：空间界定、随时间推移保持体内平衡以及对应激的充分反应。
标志1：屏障完整性
所有生物都须通过选择性构建屏障保护自身。如没有固有屏障确保机体的完整性，容许屏障构建电生理和物理梯度，对不同物质的渗透和交换，补充代谢通路，发挥细胞间或细胞器间互相作用（图2）。
图2：屏障完整性的破坏和局部波动对健康的影响
（A）在细胞和生物体水平上屏障改变的结局
（B）局部波动的抑制机制及其过度激活的后果
1.1线粒体膜完整性
线粒体内膜须保持接近不可渗透性，以维持氧化乙酸化的电物理梯度。通过特异性通道、转运蛋白和特殊无固醇、含心磷脂的脂类单层，以及通过瞬时线粒体私密性变化，有助于离子和代谢物的运输，伴随着活性氧（ROS）形成。线粒体外膜须保留有潜在危险分子，当它易位到细胞溶质和细胞核时会触发依赖的细胞死亡途径。
线粒体膜私密性（MMP）可以对外膜（MOMP）和内膜（MIMP）形成不同的影响,构成细胞自噬的内源性途径和细胞坏死的中心调控风波。BCL2家族（如：BAX）介导细胞自噬优先与MOMP结合；坏死与MIMP私密性转换孔道开放相关。敲除MOMP诱导剂BAX可为脑炎、心脏病发作大鼠模型提供保护。敲除MIMP兴奋剂可增加多脏器缺血再灌注损伤的严重程度，减少草酸盐导致的急性肾损伤，改善高糖导致的认知功能增长、肝脂肪变性、骨质疏松症。
1.2核膜完整性
与其他细胞器膜一样，包含能使分子选择性的孔道。核膜孔道容许小分子代谢物和蛋白质自由扩散，同时可转运较大的蛋白质，促使mRNA输出，并将DNA保留在核内。参与转运的核孔受损与衰老和一些低毒疾患有关。核DNA可能会与来自入侵病衣原体的DNA“混淆”，被胞质模式辨识受体感知，触发cGAS/STING途径，并激活促发炎和促衰老途径。
1.3细胞膜完整性
细胞膜屏障功能对维持细胞活力及，防止细胞内容物泄漏到胞外形成促炎效应非常重要。离子稳态失调，可能由成孔蛋白激活导致细胞膜被动断裂。如：自噬成孔蛋白被-3激活，促使自噬后坏死。发炎中激活，促使细胞焦亡。
1.4血脑屏障（BBB）完整性
BBB由神经血管单元内的多种类型细胞产生复杂紧密联接的特殊结构。可主动制止许多亲脂性小分子通过BBB被动扩散，并将代谢废物和淀粉样蛋白从脑部间质液中转运到血液中。BBB功能障碍与神经系统癌症有关。BBB功能障碍可由异常内皮细胞和/或星形胶质细胞讯号传导造成，造成血液来源的神经毒性蛋白的局部迸发，以及受遗传影响的神经变性相关蛋白的清理降低。
1.5肝脏屏障的完整性
肝脏屏障由黏液、上皮层和上皮间充质屏障组成。在肝脏上皮顶端和基底两侧间有选择性屏障，容许溶质在细胞旁转运。上皮间充质屏障在肝脏免疫细胞中起重要作用。集聚在肝脏相关淋巴组织的肠上皮细胞，有助于耐旱支原体防御和上皮细胞修补。肝脏菌群的生态失调会损害肝脏屏障功能，且与多种癌症密切相关，包括发炎性肠病、乳糜泻、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病。膳食成份对肝脏微生物非常重要。纤维缺少膳食的肝脏微生物会破坏肠黏液屏障，提升真菌性结肠癌的易感性。
1.6呼吸道屏障完整性
由鞭毛细胞、粘液细胞和未分化基底细胞组成的呼吸道黏膜，容许在空气和血液之间交换O2和CO2，同时确保气道表面有适当长度的液体和成份。急性呼吸困窘综合征的主要特点是渗出液降低和肺水清理障，粘液鞭毛、抗菌物质和细胞间联接的缺陷，以及局部微生物的变化。
1.7皮肤完整性
皮肤是人体最大的脏器，覆盖其整个外表面，并发挥许多对维持健康的功能作用。皮肤构成了多层屏障，可避免微生物病支原体、物理或物理损伤和过度失水，调节热量和合成维生素D。皮肤屏障中多种真菌，通过提高其屏障功能提供健康益处。但是，皮肤微生物也会导致损害并推动各类病变。不仅起源于皮肤的皮肤病外，衰老和大多数四肢性疾患也会造成皮肤形态和功能的特点性改变。
标志2：抑制局部波动
DNA修补失败、表观遗传细胞的遗失和功能障碍的积累，人体不断遭到慢性或显著的局部波动。据悉，病支原体入侵，机械、化学或化学外伤等诱因常造成局部波动并破坏屏障。为了维持健康状态，必须限制波动，防止其扩散到腰部，造成四肢性疾患（图2）。
2.1屏障结疤
在胞内，核膜断裂可能会自愈。通过运输所需的内体分选复合物（ESCRT）的途径可限制溶酶体损伤和局灶性细胞膜通透。因而在肾移植中，ESCRT-III复合物可以通过抑制坏死性自噬以避免细胞过度死亡。组织层面，在皮肤下层消除角质产生细胞会触发基础水平的细胞快速代偿性增殖，伴有抗微生物渗出液的渗出。细胞水平，局部外伤导致的损伤会引起在弥补缺口的快速创口结疤反应。老年人的创口结疤能力增长，并降低了对慢性和全身并发症的易感性。过度的创口结疤会造成组织纤维化和伤疤组织，这涉及局部过量TGF-β的形成。
2.2减少异物影响
异物一般侵入皮肤或黏膜屏障，当不能通过吞噬作用消除时，将它们与周围组织隔绝并限制进展。最快速消除机制之一是细胞外捕获网，中性粒细胞和其他免疫细胞通过释放DNA和抑菌蛋白建立胞外捕获网。可用于局部控制病支原体入侵，但发生在腰部水平，可有致病性。局部血管收缩和血栓除了有助于止血，还有助于避免入侵病支原体传播和毒素扩散。囊泡化是较慢过程，异物被成纤维细胞和胶原蛋白包围，通过异物反应将其与健康组织隔离。碎片、寄生虫入侵和病变抑制期间一般会发生这个过程。
2.3增生的自限性
生理条件，增生受空间和时间的限制。空间限制确保增生的局部作用，防止继发的四肢反应。时间限制或消散是去除增生的主要诱因。发炎消散避开了久性脏器功能障碍和纤维化造成的组织损伤，比如皮肤伤疤组织、肺气肿和肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏肾小球纤维化或脑部中神经胶质增生。解痉药包括布洛芬和促炎因子抑制剂用于医治慢性发炎性癌症，可能具有相对健康广泛的改善作用。
2.4抗肺癌免疫监视
免疫监视失败，一般由遗传和表观遗传改变的积聚造成，最终造成病变发生。抑制病原微生物感染的机制也可适用于依赖IFN、危险相关分子模式（DAMP）提供讯号的抗肺癌免疫反应。一般在癌症五级淋巴结构中，免疫抑制可以成功诱导细胞毒性T淋巴细胞。抑制纤维化包裹有利于肺癌细胞增殖并制止T淋巴细胞步入肉瘤。病变细胞通过表观遗传主动或“隐藏”肿瘤相关抗体，逃避免疫监视。因而，抗肺癌免疫疗法虽然初期成功，晚期还是会失败。
2.5细胞衰老和消除
基因毒性物质、炎症因子和代谢讯号可诱导细胞衰老，包括几乎不可逆的细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）的获得。其实衰老细胞在局部损伤后可能具有推动创口结疤和抑制癌症的积极作用，但它们在组织和四肢水平的积累分别造成脏器功能障碍和老化。
标志3：周期和更新
在接近完美的空间隔绝下，因为屏障功能的维持与之适当调整的抑制机制，每位亚细胞、细胞和超细胞单位就会经历由内源性损伤或外源性应激。为了防止退化，大多细胞成份和大多类型细胞必须不断更新，这意味着它们必须经过主动死亡和确切更新（图３）。
图3：组织和细胞中的周期和更新机制
生物体不同成份的适当周期和更新对于维持健康状态至关重要。细胞的更新受细胞死亡/胞吞作用/替换的三联体调节，可用于医治
3.1细胞死亡､移除和替换
皮肤表面角质层细胞发生脱屑，由基底层细胞增殖代替。黏膜表面细胞可以经历细胞分化或自噬过程，并通过相邻细胞替换。内脏脏器的细胞必须通过吞噬作用去除死亡细胞，该过程称为胞吞作用。为此，濒于死亡细胞须发出“来找我”信号，膜表面的“吃掉我”信号促使濒于死亡细胞被吞噬细胞辨识和吞噬，并防止祛痰讯号毋须要的过度反应。病变细胞倾向于调低其表面的“吃掉我”信号并下调“不吃我”信号以逃避吞噬和程序性死亡。细胞更新的挑战在于怎样精准匹配细胞遗失、处置和增殖（图3）。为了替换死亡细胞，干细胞库必须保持其大小、基因组完整性和表观遗传特点，这特点随着年纪的下降常常会遗失。
3.2端粒
端粒被觉得是一种重要的细胞内更新机制。低水平的端粒是通过敲除特定端粒基因（ATG）集聚包涵体，线粒体向增加氧化效率转化，造成细胞功能障碍和死亡。肥胖具有潜在营养物质和营养激素过多的特性，部份是因为凋亡遭到抑制，可加速衰老和与年纪相关疾患的表现。端粒是最重要的细胞质周期调节机制，这解释了通过基因操作、热量限制、禁食周期、生酮饮食、抑制胰岛素讯号通路等延长了模式生物的健康和寿命。事实上，凋亡可保护细胞免予过早死亡，减轻发炎，并改善抗肺癌免疫监视。
标志4：回路整合
生物体的回路整合有利于组织层级内部和层级之间的保持整个系统稳定性（图4）。
图4：回路和振荡的集成
生物体健康的维持涉及不同回路之间的杂讯，并与中枢和外周生物节律波动同步，以及它们的稳态整合水平
4.1细胞内回路
每位分子、分子复合物或细胞器都可以参与多个功能回路。细胞内代谢物可充当第二信使，一般受其它诱因的调节，每位蛋白质都有多种功能。基因的转录受表观遗传修饰和转录因子的复杂互相作用，编码和非编码RNA在稳定性方面互相影响，进而创建一个细胞从DNA-RNA-蛋白质的调控系统网路。
4.2由内外向的回路和内向内的回路
细胞内应激可以传递到细胞外空间细胞膜蛋白，以推动四肢适应性反应，改变细胞表面的一系列不同的DAMPs。同样，线粒体应激和叶绿体应激也会传递到外部世界。觉得脏器中起特殊作用的细胞，在接收特定的输入讯号，容许形成局部物理含量梯度，确保局部和旁分泌作用而不是四肢内分泌作用。确保以空间限制形式接收外界讯号。
4.3脏器功能单位、器官、血管和系统回路
脏器由实质和支持细胞组成。接触和基于细胞因子的回路推动脏器的最小功能单位。激素、细胞因子、生长因子、警报素和免疫球蛋白联接四肢不同的脏器。多个脏器通过这种回路推动局部和四肢应激激素反应。
标志5：节律性振荡
时间控制以及时间本身对分子和细胞调控至关重要。昼夜等生理节律性有助于维持机体稳态。研究最多的节律性振荡是进化上保守的生物钟。下额叶视交叉上核从感光黄斑细胞接收有关环境光暗的信息，通过自主神经支配和调节内分泌讯号、体温等系统。昼夜节律转录改变影响的稳态机制，主要集中在线粒体功能、免疫反应和微生物群控制。
5.1线粒体功能
线粒体是多种代谢途径的核心，与生物钟表现出密切的关系。参与线粒体分裂和融合的其它蛋白质也受昼夜节律控制。β-氧化和氧化乙酸化分别须要脂肪酸氧化酶和电子转移黄素蛋白的活性，它们也遵守昼夜节律波动。缺氧诱导因子1α（HIF1α）的抒发是昼夜变化的。几种参与氧化还原的酶在大鼠肠道中表现出昼夜节律活性。与禁食-吞咽周期相关的线粒体氧化节律，在休息期间最大限度地形成能量，并通过mTOR途径调节振荡基因的抒发。
5.2免疫反应、微生物控制
生理条件下，生物节律性回落组成了对驱动免疫细胞、对微生物感染的易感性、确定模式辨识受体的时间抒发及其讯号通路的重要部份，有助于免疫耐受的时间控制，防止免疫可能造成过度的病理智激活反应。肝脏菌群的组成表现出昼夜变化，并遭到机体昼夜节律影响。真菌和机体间通信的中断会造成菌群失调，并造成坏疽性结肠癌和代谢衰弱。
标志6：稳态恢复
血液pH值、渗透压、动脉氧分压和氧气分压、血糖等生理指标一般保持在相对恒定的水平。这种指标的变化，一般会造成慢性肝病。因而，对通过损害控制、适当的应激反应和不断重构来稳态恢复的能力是维持健康的标志。稳态恢复力涉及遗传、神经、代谢、免疫和微生物组（图5）。
图5：对应激的反应
（A）健康不断遭到多种应激的恐吓
（B）稳态与癌症放大效应
（C）激素调节
6.1神经、代谢机制
稳态恢复力主要由神经支路的适应性变化对应激的调节，协调对急性或慢性应激源的稳态反应。交感神经肾上腺髓质（SAM）和下额叶-垂体-肾上腺（HPA）轴构成了神经内分泌对应激反应的主要分支。最终分别形成精典的“应激激素”儿茶酚胺和糖皮质激素（GCs）。GCs的急性作用是保护性和引起适应性反应，而常年曝露于高水平GCs会造成许多病理状况。GCs通过激活糖异生和单糖分解、蛋白酯化和脂肪分解来推动代谢动员，促使从合成代谢到分解代谢反应的代谢转换。BDNF等神经营养因子与GCs密切协调，参与稳态恢复神经支路。血浆素参与调节情绪的回路，并存在恐惧或抗抑郁作用。多巴胺讯号单向调节奖励和憎恨，有助于去除焦虑。
6.2免疫系统
常年应激会促使免疫广泛变化，许多研究将应激脆弱性和情感障碍的发展联系上去，解痉药医治可能会导致抗焦虑作用。交感神经和副交感神经系统可分别诱导和抑制炎性细胞因子的形成。轻度狂躁症病人表现出T淋巴细胞降低。T淋巴细胞向中枢神经系统的募集与稳态恢复呈正相关。
6.3肝脏菌群
肝脏菌群通过形成生物活性代谢物，对于维持机体免疫系统稳定性和认知/情绪稳态非常重要，因而提出“菌群-肠-脑轴”概念。肝脏菌群因人而异，健康菌群的恢复力可避免各类与菌群失调相关的疾病，如增生性肠病、代谢综合征、心血管功能障碍、抑郁症、哮喘、类痛风性关节炎、结肠病变和自闭症谱系障碍。口服益生菌可能会降低肠胃菌群的恢复能力，虽然是临床上可获得的抗生素，但尚无明晰证据支持对人类健康有益。
标志7：毒物激动效应调节
毒物激动效应，指的是曝露于低剂量毒素可导致保护反应，以免在曝露于较高剂量的同种毒素时遭到损伤，同时降低生物可塑性（图5）。轻微和短暂的线粒体应激在细胞、组织或生物体中是有益的。如在运动、热量限制和间歇性禁食后，形成低水平的线粒体ROS（mtROS）。在缺血-再灌注模型中起强保护作用。
7.1健康跨径和寿命
健康跨径是指机体在适当的饮食和身体活动下，处于合理健康状态的时间宽度。基于激素的干预举措提供了适度且明显的保护，避免脑血管意外、心肌梗死和神经变性。涉及机制可能是代谢途径、神经支路、内分泌和免疫反应的长距离细胞间通信系统。干细胞对低剂量的电离幅射、缺氧和化合物表现出激动反应，有助于提升它们在修补心血管或神经损伤方面的医治潜力。低剂量的物理致乳癌物可以避免曝露于更高剂量导致的基因毒性和细胞毒性损伤。动物和大鼠实验模型表明，常年低曝露于电离幅射可延长寿命。老年生物对剌激反应常常减小。老年糖尿病病人对持续性有机污染物的反应迟缓。这与低剂量毒物预处理随时间衰减的观点一致。但毒物激动效应在人类病理生理学中的应用仍存在严重的局限性。
标志8：修补和再生
机体健康不断遭到多种内源和外源性损伤的恐吓，面对各类损伤，机体必须修补。细胞早已产生了复杂的讯号网路，可对损害作出反应（图5）。
8.1DNA损伤、修复和蛋白质损伤及蛋白质稳态
DNA的完整性和稳定性受不同类型的伤害性剌激损伤，并造成DNA损伤的多样性，包括点突变、插入和缺位、易位、染色体非整倍性、端粒减短和DNA-蛋白质交联等。这种损伤一般与衰老加速和癌症有关，并有助于维持体内平衡。免疫效应因子通过下调细胞膜上的MHCI类分子的抒发，参与去除DNA损伤的细胞，进而促使它们被细胞毒性T淋巴细胞破坏。损伤的DNA参与cGAS/STING途径并剌激可能促使局部组织稳态，这有利于清除损坏细胞。
损伤蛋白质异常集聚一般发生在神经退行性癌症及其它与年纪相关的病症。为此，需确保蛋白质合成、折叠、修饰、转运、定位、浓度和更新处于最佳状态。蛋白质稳态涉及确保错误折叠的蛋白质的重新折叠和稳定性，其由大量细胞溶质和细胞器特异性分子伴侣决定。蛋白质质控的蛋白水解系统是泛素-蛋白酶体系统和凋亡-溶酶体系统。
8.2核糖应激和溶酶体损伤
大多数分泌蛋白或膜蛋白经内质网体合成后入核糖（ER），折叠和组装。蛋白质折叠和组装的效率是基于PERK、ATF6和IRE1体会器功能，它们评估ER腔中的蛋白质组并激活靶基因转录。最终使步入叶绿体的蛋白质流量降低，蛋白质折叠能力降低。核糖应激反应对健康有重大影响。核糖应激反应的缺少或饱和除了会损害蛋白质稳态，就会引起过度的细胞死亡和发炎反应，造成代谢衰弱和加速衰老。溶酶体膜透化（LMP）和晚期的完全断裂代表严重的细胞应激条件，LMP引起溶酶体损伤反应（ELDR）的防御和修补机制，在退行性疾患、微生物感染和癌症进展中发挥重要作用。
8.3组织水平再生
猫科植物和人类中的干细胞具有修补破损组织并推动补偿性反应的能力。干细胞甚至存在于成人脑部。神经干细胞可以自我更新并分化出神经元和神经胶质细胞。不仅可再生胰脏的肝小叶，组织特异性干细胞不能再生整个脏器。据悉，干细胞修补或恢复成年组织的能力随着年纪的下降而下降。
“论肿道麻”述评
真核细胞的一个明显特点就是高度发达的膜性结构。细胞的内膜系统将细胞界定为若干相对独立的功能区域，如细胞核、线粒体和溶酶体等等。作者觉得完整的区域界定包括两个部份，一个是亚细胞结构的完整性得到挺好的维持；第二个是部份亚细胞结构虽然发生故障也被限定在局部范围内。其实细胞膜蛋白，仅仅有完整的区域界定还不足以维持健康，在漫长的生命活动中，来自机体内部的损伤也须要得到有效的消除或则修补来维持良好的稳态。一是及时清除细胞内形成的废物，主要通过泛素-蛋白酶体途径和细胞凋亡途径等细胞内降解途径将错误折叠的蛋白和损坏的细胞器消除干净。二是快速有效地讯号整合，细胞内部、细胞与细胞之间，脏器内部，脏器与脏器之间都须要进行有效地整合信息，这样就能更好地应对细胞内外的各类应激压力。如病原菌入侵时，细胞既须要通过天然免疫尽量抑制病原菌的增殖，也须要将病原菌入侵的讯号早日地传递给机体的免疫细胞，启动强悍的明天免疫。三是正常的节律，不仅人类的作息收到节律的调控，细胞、组织和脏器的功能也遭到生物节律的调控，节律的衰弱则是一系列机体功能衰弱的诱导诱因。除了机体内部快速地进行着新陈代谢，机体所处的外部环境也变化诡谲。作者觉得有效地应对内外应激压力也是维持机体健康的重要手段。应对方案，一是稳态弹性，二是稳态调控，三是修补和再生。作者觉得，健康的定义不应当只是没有病症如此一个宽泛的模糊的被动概念，并且须要可量化的指标给以直接描述，这样除了可以确切地概况某个个体的健康状态，并且会对个体化医治提供全新的思路。
编译：南克，述评：翁梅琳
初审：张军，缪长虹