急性肾损伤（Acute，AKI）是临床常见的急危危重，入院病人中发生率约为10%，病死率约为25%【1】，迄今为止尚无有效的根治抗生素，医疗消耗巨大。目前已知，巨噬细胞在急性肾损伤的癌症进展过程中发挥重要作用，但是，因为巨噬细胞在损伤的脏器组织局部呈现复杂的功能和表型异质性【2】，因而发觉急性肾损伤中造成组织炎性损伤的关键巨噬细胞亚型是实现精准靶点医治的前提。
2022年2月3日，上海学院第一诊所杨莉课题组和上海学院生物医学前沿创新中心白凡课题组合作在刊物发表了题为CellRNAaasaForAcute的研究论文，该研究应用单细胞转录组测序技术深度解析了急性肾损伤中外周血、肾脏，以及胰脏单核巨噬细胞动态变化图谱，阐明急性肾损伤急性期始动和放大发炎损伤的巨噬细胞新亚群，应用小分子抗生素靶点该亚群有效减少急性肾损伤大鼠死亡率、减轻肾损伤程度以及远期心脏纤维化。
研究者应用单侧心脏缺血再灌注急性肾损伤（AKI）大鼠模型，对其外周血，肝脏和脾脏上单核巨噬细胞进行单细胞转录组测序，勾画急性损伤期心脏单核巨噬细胞亚群图谱并进行细胞追溯和功能剖析，发觉在AKI急性损伤期心脏组织中的巨噬细胞除4群固有巨噬细胞（KRM）外，74.69%来始于外周血单核巨噬细胞。其中，4群心脏固有巨噬细胞在损伤后执行发炎招募、吞噬、促修补和促血管生成作用，而血源性巨噬细胞呈现更强的促发炎效应。
研究者进一步对血源性巨噬细胞各亚群进行功能剖析，发觉/a9hi巨噬细胞亚群具有最强的促发炎反应和促炎性损伤效应。通过谱系示踪、液态芯片等技术，鉴别了这种巨噬细胞是最早响应肾损伤讯号的白细胞类型，在接收到损伤肝脏释放的IL-6，Cxcl1等分子讯号作用和招募下，快速从骨髓释放入血并迁移至损伤肝脏，通过/a9-Tlr4-Nfκb等讯号通路推动AKI后局部发炎反应的放大。应用特异性/a9抑制剂小分子抗生素可以有效减少AKI家兔死亡率，保护肾功能，减少肝脏发炎反应以及远期纤维化。
研究者进一步在人类AKI肾造影组织中发觉/A9阴性巨噬细胞的浸润并与肾组织损伤程度、肾小管细胞自噬、以及肾功能损伤程度相关。/A9阴性巨噬细胞明显浸润肾小管壁、并步入肾小皱襞，提示其具有侵袭性细胞膜损伤，在人类AKI中亦发挥炎性损伤作用，有望成为可以临床转化的AKI新医治靶标。
工作模型示意图
上海学院第一诊所肾外科，上海学院心脏疾患研究所杨莉院士，陈颖助理研究员，上海学院生物医学前沿创新中心白凡院长为共同通信作者。上海学院第一诊所肾外科，上海学院心脏疾患研究所姚伟健博士细胞膜损伤，李泽华博士和陈颖助理研究员为论文第一作者。谢谢北京免疫研究所苏冰院士，院长的支持。
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参考文献
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