翻译：同写意团队
杰克说药是知名药史专家JieJackLi（李杰）院长专为同写意构建的药林外史精品专栏，将述说一个个抗生素发觉背后的故事。李杰院长现为北京睿智的总工裁，先后出版了30本有机和抗生素物理方面的书籍以及抗生素发觉史，其中10本与诺奖得主E.J.Corey合作完成。其《Drugs》一书获2015AlphaSigmaNuBook奖，并被翻译成英文出版，受到欢迎。
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QT间期是心室去极化和复极化之间的时间。QT延长的抗生素是由于它阻断了humanether-a-go-go基因(hERG)编码的钾离子通道。hERG钾离子通道(IKr)是由4个相同亚单位构成的四聚体，它在肾脏复极中起核心作用。与hERG有结合的抗生素常常会引起QT延长，从而形成抗生素肾脏毒性。近些年来，一些抗生素因为有对hERG通道的抑制作用而被撤市。
hERG问题的典型事例是赛诺菲的多非利特(1)，一个III类抗心率失常的药。它被撤市的缘由是它对hERG通道有抑制作用，可能引起尖端扭转型室速。这是一种罕见但严重的情况，具体表现为心电图上QT间期延长。另外两种知名的hERG抑制抗生素分别是杨森的抗精神病药氟哌啶醇(2)和赛诺菲已被撤回的药物托伐沙星(3)1。
抗生素亲脂性越强，出现hERG问题的可能性越大2。因而，cLogP值越大的分子越倾向于与hERG紧密结合，进而降低心血管毒性风险。事实上，抗生素的亲脂性对hERG的结合影响极大，有时仅仅把化合物中的羰基转变为乙酰就足以减轻hERG问题。
有几种策略可以减轻hERG问题，包括：减少亲脂性，减少酸性，降低负电荷ⅲ类钾通道阻滞剂，等等。
01
干扰与hERG蛋白上和的互相作用
hERG蛋白上的两个芳香族多肽残基（第652位的络谷氨酸、第656位的苯丙谷氨酸）在抗生素和hERG的结合发挥重要作用。在抗生素分子外围添加芳基环、引入官能团约束、固定构型、和选择不同的立体物理构型早已成功增加了抗生素的hERG结合。
红色素浓集素受体1(MCHr1)拮抗剂被探求用于体重控制。这是一个非常具有挑战性的靶向，由于它与hERG药效团十分相像。诺华发觉了一系列以吡啶（化合物4）为代表的含恶二唑化合物，这种化合物在经过优化后仍存在hERG问题。她们继续努力，最终获得了临床候选化合物5，它具有一种新颖的外周螺氮配体丙烷结构。
化合物5对中枢神经系统表现出适当的亲脂性，还具有良好选择性，hERG抑制等脱靶作用较少。可能是螺氮配体甲烷的三维立体物理构型消弱了化合物5与hERG蛋白的结合亲和力。临床前药理学和安全毒理学研究(GLP)未发觉肾脏毒性结果，化合物5已步入医治糖尿病的临床试验3。
西格列汀是默克公司于2006年最早成功获准的二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂，奥格列汀(7)是西格列汀固定构型化的取代抗生素。西格列汀的环己泛型似物6缺少足够的选择性，IKr(IC50=4.8mM)，高于IC50>30mM的标准。
据悉，在心血管狗模型中，环己泛型似物6可延长QT间期。用四氢噻吩代替环己基，得到奥格列汀（化合物7），使伯胺的pKa从8.6增加到7.3，同时hERG钾离子通道选择性相应提升(IC50=23mM)。在心血管狗模型中，四氢噻吩类似物（化合物7）在高剂量时也完全没有QT间期延长4。
02
增加亲脂性
hERG同源模型和突变数据表明官能团结合位点坐落一个由芳香残基排列组成的大疏水腔内。为此，减少抗生素的亲脂性，比如用杂芳基环代替官能团，可以破坏通道疏水腔内官能团互相作用，进而降低hERG的抑制作用。
默克公司的先导化合物8是腺苷受体2A亚型(A2A)的强效拮抗剂，在对人类A2A受体的竞争结合试验中，其Ki值为5.5nM。不幸的是，其cLogP相对较高(4.0)，其远端氟甲基环在四聚体hERG离子通道中与4个第656位的苯丙谷氨酸产生良好的互相作用，造成hERG抑制活性较高。
默克的物理家用五元配体代替氟甲基，形成的所有衍生物的hERG抑制活性都得到了减轻。最令人印象深刻的是，二苯基吡啶类似物9增加了hERG的抑制活性的同时,还增强了对A2A的拮抗作用5。
一般，阻断hERG和亲脂性的高低有关系。有一个亲脂结合位点可以使化合物步入细胞内区域。为此，降低极性会干扰亲脂互相作用。依据经验，cLogP值大于3.0的分子倾向于减缓与hERG离子通道的结合。
默克物理家用吡啶基替代化合物8的氟甲基，获得化合物10，也是一种A2A受体拮抗剂。可能因为化合物10的分子极性较高，cLogP估算值低至2.05。
肾外髓质钾离子通道(ROMK)抑制剂是潜在的通便剂。默克公司的ROMK抑制剂11具有特别高的hERG抑制活性。多次反复优化结构-活性关系，最终得到MK-7145（12)。其hERG抑制活性明显增加，其亲脂性呈指数级增长，cLogP值为–0.51。MK-7145（12）是第一个步入临床试验的小分子ROMK抑制剂6。
PNU-282,987(13)是一种有效的、选择性的a7神经元烟碱甲基胆碱受体(a7nAChR)兴奋剂，有医治精神分裂症的认知缺陷的潜力。遗憾的是，它具有明显的hERG钾离子通道抑制活性。为了提升其安全性，人们用6,5-偏析类似物代替其对甲苯官能团，因而得到系列衍生物，其中包括苯并咪唑衍生物（化合物14）。
尽管化合物14在小鼠肝微粒体模型中的效应和稳定性都很突出，但众所周知，吡啶因为其含有电子而具有代谢激活的倾向。因而，又制备了四种吡啶咪唑衍生物均来减少代谢激活作用，其中包括氯苯[2,3-c]咪唑衍生物15。在这四种吡啶咪唑衍生物中，只有吡啶[2,3-c]苯基15足够有效，能作为a7nAChR兴奋剂。化合物14和15均增加了hERG抑制活性。
03
控制pKa以减少分子酸性
对hERG的阻断并毋须一定须要酸性胺，芳香族或亲脂性官能团可能具有类似的功能。为此，增加酸性氮的pKa常常通过干扰阳离子-p互相作用而减少hERG抑制活性。据悉，通过大官能团来屏蔽酸性中心也会妨碍与hERG离子通道的结合。
新的拓扑异构酶抑制剂的发觉取得了很大进展，以致发觉了4-甲基哌啶衍生物16。这个化合物的联接子特征是在7号位置战略性地引入一个酸性氮原子，X-射线晶体结构显示出该分子与第83位的五味子谷氨酸的盐桥互相作用。并且，因为化合物16与hERG结合，造成TC延长，其临床开发终止了。
而在其分子结构中引入2-氧杂双环[2.1.1]戊烷联接获得了(17)。该分子具有较低的酸性和减小的hERG钾通道抑制活性。在化合物17的C-2处进一步添加甲基生成(18)，其hERG抑制活性增加30倍，溶化性提升100倍以上，同时抑菌效能和抑菌谱的损失最小8。
默克公司成功研制了选择性非肽神经激肽(NK1)拮抗剂阿瑞吡坦来医治放疗造成的反胃和头晕。在此基础上还研究了一系列的1-甲基-8-氮配体[3.2.2]辛烷醚。
化合物19在植物模型中具有较好的药效，但其与hERG通道的互相作用不太有利，Ki值为100nM。在四唑的a位置安装一个氟原子，这一看似微小的变化使其pKa值从化合物19的7.3变为氟类似物20的5.0，增加了酸性。为此，hERG钾离子通道的选择性得到了挺好的改善9。
三氟乙酰亚胺部份有助于提高三系列抗鼠疫抗生素的总体状况。用相应的三氟乙基吗啉基替代化合物21上的三氟乙酰氨基，得到了类似物22，其hERG钾通道的结合从3mM提升到20.2mM。据悉，22在单次口服30mg/kg剂量后，比化合物21的血药含量提升了17倍10。
04
引入负电荷
两性离子的产生限制了化合物的膜渗透性。为此，抗生素两性离子的产生可以制止其步入跨膜结合位点ⅲ类钾通道阻滞剂，并最大限度地降低与hERG的潜在互相作用。
特非那定(22)是亲脂性二代组氨酸H1受体拮抗剂(抗胆碱酯酶药)，但不是挺好的抗生素。像许多亲脂性酸性抗生素一样，它与hERG钾离子通道结合，造成QT延长，因而形成肾脏毒性。女人其实比女性更容易遭到抗生素不良反应的影响。在1997年停用特非那定之前，死于特非那定诱导的尖部扭转的女人比女性多。
相反，其主要代谢物非索非那定(23)对hERG(和许多其他生物靶向)具有选择性，且无肾脏毒性。引入例如甲基等的极性羧基明显增加了分子的亲脂性，造成分子极大地被还原。从化合物22到23的转变为怎么克服hERG问题提供了宝贵的经验，由于这一问题困惑了许多亲脂性和酸性化合物11。
抗生素物理的实践中可以单独使用一种策略或使用几种策略一上去减少或清除与化合物与hERG的互相作用12。
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