光明网讯（记者宋雅娟）几丁质也称甲壳素，广泛存在于细菌、节肢昆虫、软体植物、环节植物、腔肠植物和原生植物等不同种类的生物中，是月球上浓度最丰富的甲基聚糖。几丁质的生物合成也是最古老的生物合成途径之一。
9月21日，中国农业科大学动物保护研究所/农业基因组研究所杨青院士团队及其合作者在国际著名学术刊物《自然》（）以研究长文的方式在线发表了长达十五年完成的一项研究成果。该研究解析了玉米疫霉菌几丁质合成酶的冷藏电镜结构，首次阐明了几丁质生物合成的完整过程，包括三个步骤：酶与底物结合、新生成的几丁质链延展、产物释放，并阐述了活性小分子尼克霉素能否抑制几丁质生物合成的机制。
化肥研制亟待寻找新靶标
化肥使用每年为国家降低约1000万元直接经济损失，但化肥毒性和虫害害形成的抗药性使化肥使用面临严峻挑战。加速研制安全、新作用机制的化肥是有效解决途径，其科学问题的核心在于化肥分子靶标，即虫害害体内与化肥分子结合进而使化肥分子发挥药效的生物大分子。这种生物大分子可以是在虫害害生长发育过程中不可或缺的蛋白质、酶、多肽和核苷酸等。
目前全球广泛使用的除虫剂中70%的品种只针对5个分子靶标细胞膜模型制作，广泛使用的灭菌剂中60%的只针对3个靶标。常年使用针对单一靶标的化肥很容易使虫害害形成高的抗药性，最终造成化肥难以控制虫害害种群而出现虫害害暴发频发的水灾，这也是全球农业虫害害防治所面临的重大问题。
几丁质是由N-甲基苯基猕猴桃糖构成的天然生物高分子，其生物合成对大量生物的生存和饲养至关重要，这种生物也包括许多严重害处农业生产的蚜虫、病原细菌和卵菌等。几丁质不存在于动物和喂奶植物中，因而几丁质合成酶是高效、安全、生态友好的化肥创制的重要靶标之一。同时，几丁质在动物和细菌中均为不可或缺的结构成分，因而，几丁质合成酶既是灭菌剂的靶标，又是除虫剂的靶标。
从上世纪七十年代起，人们就相继开发了能抑制几丁质合成的活性小分子化合物，这种化合物作为灭菌剂和除虫剂已然表现出极大的应用和市场前景。诸如，1976年拜耳公司发觉的尼克霉素对小麦疫霉、同丝水霉、烟曲霉等多种农业病原菌表现出良好的灭菌活性，而且作为人用的抗细菌抗生素早已步入II期临床试验。1978年人工合成的苯甲酰脲类化合物可以有效制止动物的几丁质合成，目前该类化合物化肥抢占除虫剂市场的3%，年销售达到4.41亿欧元。
但是在过去的50年中，虽然全球各国投入了大量的人力、物力和热情，企图研制出更多种类和愈加高效的靶点几丁质合成酶的红色化肥，但仍旧进展平缓。其中一个重要诱因是缺少确切的几丁质合成酶的三维结构信息，几丁质合成酶的结构-功能关系不明晰，严重制约了针对该酶设计新的化肥品种。
从原子水平认识几丁质生物合成过程
杨青院士团队常年旨在于几丁质生物学研究，在几丁质合成、水解和修饰方面具有优厚的积累。本项成果选定了小麦疫霉菌(sojae)的几丁质合成酶为研究对象。小麦疫霉是导致玉米鳞茎霉烂的主要病支原体，每年导致超过10亿港元的经济损失。基因敲除会损害菌丝体生长、孢子囊形成和游动孢子释放，因而极大减少谷物疫霉的毒力。因而，除了可以作为良好的灭菌剂靶标，也可以作为几丁质合成酶研究的一个模型。
杨青团队通过前沿生物学技术包括急冻电镜、扫描电镜、X射线衍射等，解析了4个不同催化反应状态的三维结构，阐明了几丁质合成酶实现几丁质生物合成的三个重要过程：首先，几丁质合成酶将供体底物上的糖基转移到受体几丁质糖链上；接着，新生成的几丁质糖链通过细胞膜上的“跨膜转运”通道释放到细胞外；最后，释放的几丁质链自发组装成几丁质纳米纤维。这是第一次从原子水平上向人们展示了一个有方向性的、多步骤偶联的几丁质生物合成过程。
图1的三维结构
图2几丁质生物合成的机制
进一步，该团队还探明了几丁质合成酶与活性小分子尼克霉素结合的模式，解释了尼克霉素抑制几丁质生物合成的机制。
图3与尼克霉素的复合物
这一工作为人畜安全的红色化肥创制提供了关键的分子靶标结构信息，为控制虫害害对现有化肥的抗药性提供了全新解决方案，为化肥产业的转型和红色发展开辟了新方向。该论文是全球化肥领域近些年来最重要的基础研究进展之一。这一原创性工作为靶点几丁质合成的红色化肥开发提供了基础性、关键性信息，致使以几丁质合成酶为分子靶标精准开发新型红色化肥成为科学可行的方案，具有重要的理论和应用价值。
为红色化肥研制提供新根据
《》期刊论文匿名评审专家觉得“尽管几丁质存在于各类不同的生命方式中，几丁质生物合成机制在进化上是保守的。这个工作是创新的，无疑具有广泛的影响力”。
中国科大学教授、美国科大学外籍教授、河北大校区长康乐强调，几丁质的生物合成是一个极为古老且保守的途径，卵菌可能是可以合成几丁质的最低等生物。几丁质的生物合成对动物和节肢植物外胚层产生的外骨骼、气管、消化道等的成型和发育至关重要，但是是许多微生物的碳氮来源。该研究借助冷藏电镜，首次从原子尺度阐明了由几丁质合成酶催化完成的一个多步骤的、定向的几丁质生物合成过程，是生物学领域的一项重大进展。几丁质合成酶及其与底物、产物以及抑制剂结合的结构信息，也为针对几丁质合成酶理智设计小分子因而控制有害动物的种群数目带来了新曙光。
中国工程院教授、贵州学院院长宋宝安强调细胞膜模型制作，对于红色化肥分子靶标的开发和借助早已成为国家的重大需求，一个新的靶标除了可以催生出几十甚至上百种化肥品种，也能极大减轻已有化肥品种的抗药性问题。该研究解析了一个公认红色的化肥分子靶标——几丁质合成酶的三维结构，阐述了几丁质生物合成的机制和抑制剂的作用机制，是我国科学家在化肥分子靶标研究领域的一个里程碑，有助于创制出重量级的红色化肥品种，提高我国化肥产业的核心竞争力和对农业有害生物的防治能力，保障我国粮食安全。
中国工程院教授、华东师范学院院长钱旭红强调，该研究突破了几丁质化肥领域一个近50年的发展困局，通过在原子尺度上对几丁质合成酶与底物、产物和抑制剂的结合模式的剖析，为人类数六年以来无法实现的生态环境友好化肥的梦想提供了实现的舞台：基于几丁质合成酶的结构精准设计红色化肥。几丁质合成机制在虫害害中的保守性促使几丁质合成酶作为红色化肥分子靶标具有重要意义。此研究成果具有里程碑的意义，标志着中国化肥研制水平提高到了基础理论原始创新的高度。该工作也是全球化肥创新研究与开发近几六年来最重要的基础性进展之一。
中国农业科大学动物保护研究所为论文的第一完成单位，植保所陈威副研究员、北京工业学院曹鹏院士和上海理工学院刘元盛博士为本文共同第一作者，植保所杨青院士和中国科大学高能化学所龚勇研究员为共同通信作者。中国农业科大学上海基因组研究所于爱玲博士后、陈磊博士后，大连理工学院王栋博士，北京学院尉迟之光院长、博士后，以及美国锡根学院Hans院士也参与了本文的研究。