循心电踪迹，探肾脏奥秘！
作者：李金龙，张先林
作者单位：安徽医大学第一附属诊所心血管外科
基金项目：湖南省院校自然科学研究重点项目（）
通讯作者：张先林，E-mail：
摘要
钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2（-2,SGLT-2）抑制剂是一种新型降压抗生素，通过抑制近端肾小管对猕猴桃糖的重吸收，造成血糖降低、血糖水平升高。多项心血管结局试验早已证明，SGLT-2抑制剂对糖尿病及非糖尿病病人均有明显的心血管好处，尤其是可以显著减少心力衰竭（简称甲亢）病人的心血管死亡或肾病入院风险，但其机制仍未完全阐述，可能与其对肾脏负荷、心肌能量代谢、心室重构及心肌纤维化的改善作用，以及保护心脏和维持肾脏离子稳态等作用有关。本文就SGLT-2抑制剂医治肝病的潜在机制及临床研究进展进行综述。
关键词
心力衰竭；钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2抑制剂；2型糖尿病；渗透性健胃
引用格式
李金龙，张先林.钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2抑制剂医治心力衰竭的潜在机制及临床研究进展[J].实用心热学刊物，2022，31(4)：288-293.DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2022.04.012.
LI,ZHANG.andof-2inheart[J].of,2022，31(4)：288-293.DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2022.04.012.
心力衰竭（简称甲亢）是一个全球性公共健康问题。据恐怕，全世界有6430千人患有肾病；在发达国家，成年人口肾病的重病率达1%~2%。中国≥35岁人群中约有1370万肾病病人，且从2000到2015年，中国肺癌的总得病率下降了44%。中国入院肾病病人中射血分数保留的肺炎（heartwith，HFpEF）占43%，是最常见的类型。由此可见，肺炎在中国早已成为一个严峻的公共卫生问题。常见的肺炎医治抗生素如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂等，均仅用于射血分数增加的肺炎（heartwith，HFrEF），而目前针对HFpEF的医治策略有限。HFpEF的医治重点是控制病症，而不是增加发病率或死亡率。但是，当前有多项临床研究表明，钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2（-2,SGLT-2）抑制剂有望成为HFrEF和HFpEF的新型医治抗生素。SGLT-2抑制剂的代表抗生素有达格列净、恩格列净、卡格列净、索格列净等，目前已有多项小型临床研究证明了这种抗生素在肺炎医治中有良好的应用价值。
2型糖尿病是心血管病症的重要危险诱因，在临床上，糖尿病合并肺炎颇为常见，中国入院中风病人中合并糖尿病的占29.2%。相较于低脂尿病的中风病人，合并糖尿病的中风病人全因死亡率和心血管病症死亡率更高。新型止吐药SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素途径，而是通过抑制近端肾小管SGLT-2受体，降低钠和蓝莓糖的重吸收，导致糖尿、钠尿和渗透性健胃。2021年亚洲肾脏病学会（ESC）急慢性肝炎治疗手册推荐，HFrEF病人可以应用达格列净和恩格列净，以减低中风入院和心血管死亡风险。下文就SGLT-2抑制剂医治哮喘的潜在机制及临床研究进展进行综述。
1钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2抑制剂保护心血管的可能机制
1.1改善肾脏负荷状况
SGLT-2主要坐落近端肾小管前部，完成对90%的滤过猕猴桃糖的重吸收。研究表明，SGLT-2抑制剂可减少2型糖尿病及非糖尿病病人的胰脏最大猕猴桃糖转运能力和肾小管重吸收猕猴桃糖的阀值，造成糖尿、钠尿及渗透性健胃，有助于降低血清容量，进而增加心室前负荷。间质内液体潴留和心输出量降低导致动脉充盈不足，是中风的重要特点；而常规通便剂医治会造成血容量降低，反倒可能加重此类情况。因为SGLT-2抑制剂具有渗透性健胃的特殊机制，因而无电解质水去除率更高，造成间质液体清理率较血容量更高，对血容量、动脉充盈及脏器灌注的影响较常规通便剂更小。等通过建立物理模型，剖析接受达格列净或凉血剂布美他尼医治的健康受试者的血清、尿样相关数据，预测出达格列净造成间质液容量的降低量是血容量降低量的两倍，而布美他尼造成间质液容量的降低量仅为血容量降低量的78%。等研究显示，恩格列净可造成明显的尿钠排尿，使血容量降低，且未观察到偏离目标的电解质消耗、肾功能障碍和神经激素激活。不仅容量调节外，SGLT-2抑制剂还通过增加血糖、改善血管功能等途径改善心室负荷状况。恩格列净能够改善糖尿病病人的中心收缩压和醛固酮，减低中风病人的肺动脉压。据悉，SGLT-2抑制剂可通过激活电流依赖性钾（Kv）通道和蛋白激酶G造成血管扩张，且不依赖于其他K+通道、cAMP/PKA讯号通路、Ca2+通道、细胞内Ca2+含量等。
1.2改善心肌能量代谢
有证据显示，SGLT-2抑制剂似乎有控制血压的作用，但对2型糖尿病病人心血管并发症没有明显影响，由此便有研究者推测SGLT-2抑制剂可能通过其他代谢途径发挥作用。SGLT-2抑制剂导致的血糖增加了2型糖尿病病人的血压和胰岛素水平，提升了胰高血压素水平钠离子通道阻滞剂，使得代谢底物由脂类转变为脂类，因而提升了尿糖水平。与猕猴桃糖或游离脂肪酸相比，尿糖氧化形成三乙酸腺苷的效率更高，而SGLT-2抑制剂导致的低水平高酮血症，使β羟丁酸被肾脏自由摄入并优先氧化。据悉，SGLT-2抑制剂能够促使心肌氧释放，进而改善心肌能量代谢。
1.3改善心室重塑及心肌纤维化
心室重塑和心肌纤维化是中风的主要终末途径，多项研究提示SGLT-2抑制剂参与了心室重塑。一项多中心、随机、双盲试验结果表明，相对于开导剂组，恩格列净组中HFrEF和2型糖尿病或前驱糖尿病病人的左心室容积明显降低。有植物实验显示，恩格列净可改善高血糖肾病小鼠模型的血流动热学和肾脏纤维化。SGLT-2抑制剂改善心肌纤维化的机制目前仍未完全揭示。LEE等对心肌梗塞小鼠的研究结果表明，SGLT-2抑制剂可激活活性氮氧化物介导的STAT3讯号通路，提高M2巨噬细胞的活化，造成肌成纤维细胞浸润和胶原沉积降低，减少心肌纤维化。KANG等在对人类肾脏成纤维细胞的研究中发觉，恩格列净可减缓转化生长因子β1诱导的成纤维细胞活性和细胞介导的细胞外基质塑造，进而发挥抗心肌纤维化的作用。
1.4改善心肾效应
慢性胰腺癌症对心血管风波终点和肺炎的预后具有十分重要的影响。不仅血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的标准诊治外，心肾综合征的医治常年以来始终缺少可以改善慢性心脏病症和心血管病症病人预后的其他取代疗法。而SGLT-2抑制剂有望弥补这方面的空白。因为机体的自身调节作用，中风病人的肾血流量明显下滑，导致肾素-血管紧张素-固醇系统（renin--,RAAS）的激活，使心脏出球小动脉强烈收缩，肾小球滤缺相明显下降。SGLT-2抑制剂通过推动钠排尿，使流经远曲小管致密斑的钠含量下降，进而导致失球小动脉血管收缩，并抑制RAAS的激活，减少肾小球高滤过损伤，恢复损坏的肾小球反馈机制。小型临床试验DAPA-CKD结果显示，SGLT-2抑制剂达格列净能明显降低伴和不伴2型糖尿病的慢性肝脏病病人的肾衰竭风险，以及心血管死亡或肺炎入院风险。对DAPA-CKD、DAPA-HF和-这三项大规模临床试验的回顾性剖析显示，无论是否伴有糖尿病，SGLT-2抑制剂均可改善慢性肾炎和肾病病人的肝脏及心血管结局。
1.5改善心室舒张功能
心室舒张功能障碍是HFpEF的重要特征，越来越多的证据表明SGLT-2抑制剂可改善哮喘病人的心室舒张功能。一项对184例2型糖尿病合并HFpEF病人进行的临床研究显示，应用SGLT-2抑制剂医治12周后，经胸超声心动图检查发觉病人的心室舒张功能得到改善。在对伴有左心室舒张功能不全的2型糖尿病病人进行的大型临床研究中，与开导剂组相比，SGLT-2抑制剂组病人医治24周后心室舒张功能明显改善。在HFpEF病人中，冠状动脉微血管内皮功能发生障碍，造成心肌一氧化氮（NO）生物借助度和蛋白激酶G（PKG）活性增加，进而导致左心室重塑和功能障碍。等研究发觉，在人和猫科类植物的HFpEF心肌中，经恩格列净诊治后NO的生物借助度降低，造成cGMP水平下降和PKG活性提高，结果依赖于PKG的肌丝蛋白的乙酸化得以恢复，因而改善了病人的心室舒张功能。
1.6改善肾脏离子稳态
心肌细胞质钠离子及钙离子含量的下降，以及线粒体钙离子含量的增加，是肺炎和心源性死亡的重要驱动诱因。这是由于中风病人心肌细胞内钠离子含量的下降通过线粒体钠钙交换体推动线粒体内钙离子的排出，进而影响了机体的能量供需匹配机制，并破坏了机体线粒体抗氧化防御系统。等提出，SGLT-2抑制剂可通过抑制肌膜钠氢交换来增加衰竭心肌细胞的胞内钠负荷。有研究表明，恩格列净可抑制人心肌细胞钠氢交换体（/，NHE）活性，减少细胞内钠离子含量。但另一项研究显示，SGLT-2抑制剂不会抑制肾脏NHE活性，医治剂量甚至更大剂量的恩格列净对细胞内钠离子含量均不会导致影响。因为上述关于SGLT-2抑制剂对心肌细胞离子稳态影响的研究结果不一致，因而SGLT-2抑制剂对NHE的作用还有待进一步研究。
2钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病病人中的心血管结局研究
2015年发表的EMPA-REG研究是对7020例伴有心血管病症的2型糖尿病病人进行的多中心、随机、双盲的心血管安全性研究。该研究将病人分为服食开导剂组、服用10或25mg恩格列净组，其主要复合终点包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞及非致死性脑中风；与开导剂组相比，恩格列净组的主要复合终点风波发生率明显减少（HR=0.86，95%CI0.74~0.99，P=0.04)，病人中风入院和全因死亡风险亦显著减少。
2017年公布的研究是一项评估SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病病人心血管风波影响的小型临床试验。该研究列入了10142例有心血管高风险的2型糖尿病病人，结果显示，与开导剂组相比，卡格列净组病人的主要复合终点风波发生率增加14%（HR=0.86，95%CI0.75~0.97），中风入院率增加33%（HR=0.67，95%CI0.52~0.87）。
-TIMI58研究评估了达格列净对伴有心血管病症的2型糖尿病病人心血管结局的影响，其结果显示，与开导剂相比，达格列净增加了心血管死亡率及肝炎病人入院率。另有研究显示，达格列净增加了HFrEF病人45%的心血管死亡风险和41%的全因死亡率，增加了肺炎病人再住院风险。-TIMI58研究的一项亚组剖析显示，达格列净使高危2型糖尿病病人的中风或心房扑动风险升高了19%（HR=0.81，95%CI0.68~0.95，P=0.009）。
CV研究显示，埃格列净用于2型糖尿病伴心血管病症病人的医治可使气胸入院风险明显减少（HR=0.70，95%CI0.56~0.87）。
3钠-猕猴桃糖协同转运蛋白2抑制剂对肺炎效果的临床研究
-HF研究评估了达格列净对伴和不伴2型糖尿病HFrEF病人的效果，这项试验列入263例受试者，随机接受达格列净或开导剂医治，12周后，接受达格列净医治的病人健康状况KCCQ-OS评分明显低于开导剂组，且NT-有临床意义上改善者比列较开导剂组更大，病人的健康状况得到了改善。DAPA-HF研究结果显示，与开导剂相比，达格列净给伴或不伴糖尿病HFrEF病人带来的肝炎恶化或心血管疾患死亡风险更低；达格列净对于服食和未服食沙库巴曲缬沙坦的病人同样有效钠离子通道阻滞剂，联合使用这两种抗生素可能进一步增加HFrEF病人的发病率和死亡率；在HFrEF病人的常规医治基础下联用达格列净，可减少严重室性心率失常、心脏骤停或身亡的发生风险。-研究是一项评估恩格列净在HFrEF病人中效果和安全性的随机、双盲试验研究，其结果表明，接受心血管诊治手册肾病推荐医治（包括通便剂、RAAS抑制剂、脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂，以及必要时使用肾脏装置）的病人，无论其是否患有糖尿病，恩格列净组的心血管死亡或中风入院风险均高于开导剂组。
到目前为止，还没有找到可增加HFpEF病人发病率和死亡率的准确有效的根治方式，但当前的临床研究提示SGLT-2抑制剂有可能成为HFpEF病人的新型医治抗生素。-WHF研究表明，与开导剂相比，索格列净使糖尿病合并肺炎病人的心血管死亡、因肺炎入院和因肺癌紧急就诊风险显著升高；亚组剖析结果显示，索格列净能减少HFrEF病人和HFpEF病人的主要不良肾脏风波发生风险（=0.72，95%CI0.56~0.94；LVEF≥50%组HR=0.48，95%CI0.27~0.86）。近来公布结果的-研究是一项评估恩格列净在HFpEF病人中的效果和安全性的随机、双盲试验，共列入5988例受试者；研究结果显示，与开导剂组相比，恩格列净可增加伴或不伴糖尿病HFpEF病人的心血管死亡或因肺炎入院的综合风险（HR=0.79，95%CI0.69~0.90，PPCI2.3~9.2，P=0.001），6min步行试验平均降低20.1m（95%CI5.6~34.7，P=0.007）。但目前SGLT-2抑制剂对HFpEF病人医治作用的临床证据仍不够充分。
值得一提的是，还有学者提出因为新型冠状病毒对肾脏和肝脏的功击与糖尿病有相像之处，因而SGLT-2抑制剂未来可能在新型冠状病毒脑炎（virus2019,COVID-19）的临床处置中发挥积极作用。DARE-19研究是一项评估达格列净针对COVID-19患儿呼吸衰竭的效果和安全性的多中心、大型临床研究，其结果显示，服食达格列净的病人心血管和心脏风波的发生风险高于开导剂组，且病人对抗生素的耐受性良好。但因为缺少更多可靠数据，SGLT-2抑制剂对COVID-19病人的效果和安全性还有待进一步研究。
4不良反应
一项荟萃剖析显示，SGLT-2抑制剂会造成生殖器感染（RR=3.56，95%CI2.84~4.46）、尿路感染（RR=1.06，95%CI1.00~1.12）、糖尿病酮症酸中毒（RR=2.23，95%CI1.36~3.63）和血容量不足（RR=1.14，95%CI1.06~1.23）的发生风险降低。作为接受SGLT-2抑制剂医治的糖尿病病人的严重不良风波，酮症酸中毒的机制可能是因为SGLT-2抑制剂导致机体尿酸水平增加，造成机体代谢底物转变所致。一项多中心队列研究结果证明了SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒风险降低有关，且以卡格列净的不良反应最明显。SHI等研究表明，埃格列净和达格列净降低了2型糖尿病病人的恶性病变风险，但SGLT-2抑制剂与2型糖尿病病人恶性脑瘤之间的关系目前尚不清楚。据悉，法国乳品药品监督管理局报导称，服食SGLT-2抑制剂后，少量病例出现生殖器及其周围区域严重感染，这些严重的罕见感染被称为“坏疽”。
5小结
中风是由心功能不全导致的一种临床综合征，有很高的死亡率和再入院率，严重恐吓全球数千万人的生命健康，但目前缺少能有效改善哮喘病人预后、降低病死率的医治手段，尤其是对HFpEF病人。多项小型临床研究表明，SGLT-2抑制剂对HFrEF病人(无论是否伴有糖尿病)有着明晰的心血管好处，而且提示对HFpEF可能也有良好的医治疗效，有望成为首个改善其预后的医治手段。随着对SGLT-2抑制剂研究的不断深入，其对哮喘的作用机制和临床效果将得到更进一步的阐释。