摘要：目前高血糖（，HTN）存在发病率降低、发病年纪前移的现象，可并发多种心脑血管病症且预后不良；其发病机制与血管内皮损伤及其介导的增生、血流机械力改变、血管构建有关。血管生物热学变化是本病的初期和关键致病诱因，机械性敏感离子通道及其蛋白通过改善细胞膜张力、调节血管张力及收缩力、参与血管塑造等血管生物热学变化影响高血糖的病理进程。止痛清热类草药发挥对高血糖病人血流机械力的调控及维持血糖平衡作用，临床有多种中成药用于高血糖的医治，具有良好的效果。通过对机械性敏感离子通道蛋白家族对心血管系统疾患的调控进展及基于机械力调控的解毒散结中药对高血糖医治机制进行综述，并对止痛清热类草药通过机械性敏感离子通道干预高血糖进程的可行性进行展望，以期为高血糖的临床诊治策略提供新的参考。
高血糖是造成多种心脑血管疾患的危险诱因，基于国外成人高血糖普查发觉，高血糖发生率逐年下降[1-3]。常年高血糖状态将会降低脑中风、糖尿病、冠心病、高血脂黄斑肿瘤、慢性肾功能不全等疾患发生风险。血管平滑肌细胞及内皮细胞作为血管壁主要构成。高血糖病人的血流剪切力发生改变，并对血管壁细胞形成机械剌激变化，从而激活血管壁细胞中的机械性敏感离子通道。机械性敏感离子通道是将外界机械剌激转化为联通号或其他生物活动传导出细胞的离子通道，是细胞对机械力感知的分子基础。有研究表明机械性敏感离子通道在高血糖等心血管病症的发生发展过程中起到重要作用。西医觉得“气病”“血病”“脉病”贯穿高血糖发病过程，按照“久病多瘀”理论，提出清热利湿药医治高血脂。本文通过对临床常用医治高血糖的解毒活血药通过干预机械性敏感离子通道进行综述和展望，以期为高血糖医治提供进一步参考。
1高血糖与心血管生物热学的关系
1.1心血管生物热学概述
心血管系统生物热学包括血管的热学性质与血流动热学。血管壁由内、中、外3部份组成。其中中层由胸肌组织组成，是血管壁热学性质的主要决定诱因；其中胶原纤维与弹性纤维作为动脉非线性热学性质的基础，与平滑肌的性质、分布及空间构象共同决定了中层组织的热学性质[4]。血液作为一种特殊的流体，其基本原理与通常流体热学原理相同[1,5-6]。血液在血管内流动对血管壁形成力的作用，根据血流对管壁形成压力的方向，分为剪切挠度与周向挠度。其中心血管生物热学与血管收缩关系见表1。
心血管系统是一个以肾脏为中心的热学系统[7]。心血管的热学性质及血流动热学通过血糖的变化影响血液在机体的运动与分布，改变各组织间营养物质及代谢产物的分配与平衡，维持机体稳态。心血管生物热学通过对血液流动影响诱因的研究，探究与血管重建相关的热学诱因，从热学角度找寻心血管潜在的抗生素作用靶向、心血管讯号转导通路和热学调控途径，为心血管疾患的发生构建理论基础，从而为心血管疾患的防治及医治提出可行性策略[8-11]。
1.2高血糖概述
血糖，即血管内血流对单位面积血管壁的侧压力的大小，临床检测血糖通常为动脉血糖。高血脂是指以体循环动脉血糖增高为主要特点的临床综合征，可伴随心、脑、肾等重要脏器的功能或器质性损伤从而造成其功能衰竭[1]。临床根据病人未使用降糖药情况下，测得收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，确诊为高血糖。
1.2.1高血糖发病机制高血糖的发病机制通常觉得与内皮损伤、血管平滑肌细胞炎症、基质沉积所致的血管壁增厚和皱襞窄小、血管构建等诱因有关。根据调控机制的不同，将高血糖的调控分为神经调控、肾脏调控、激素调控、血管调控、胰岛素抵抗调控。具体见图1。
血管张力和血糖变化由血管自主调节功能控制，内皮细胞通过感知血液剪切力，释放一氧化氮（NO）等血管舒张因子是调控血糖的重要诱因。肾素-血管紧张素-固醇系统通过推动内皮细胞释放NO等血管收缩因子，改变血管收缩参与高血糖的发生发展过程。等[12]通过对德国白人人群中高血糖发病机制进行研究，发觉高血糖与肥胖症的发生、肾素-血管紧张素-固醇系统的激活和盐摄取量有直接关系。对高血糖植物外周系统的研究发觉，巨噬细胞极化可以通过增生细胞因子剌激神经免疫系统造成血糖下降，参与高血糖的发生；而血管紧张素可以促使M2型巨噬细胞分化，进一步促进高血糖的发生[13]。
钠、钾、钙等阳离子参与机体肾脏跳动、神经递质合成与释放、凝血等生理活动。各离子通道异常会造成交感神经异常放电，导致高血糖的发生。心脏对维持机体钠、钾离子平衡具有重要作用，含有钠离子及钾离子缺少的现代饮食，造成机体对钠、钾离子摄取失衡，从而引起氧化应激和肾小管间质发炎的发生；相关植物实验表明，血管紧张素诱导的心脏与心血管系统中的氧化应激是高血糖发病的重要机制，而高盐摄取导致钠离子水平偏低介导的动脉压下降可能是盐敏感型高血糖的发病缘由[14-17]。基于表观遗传学研究发觉，高血糖病理过程中存在不改变DNA序列但抒发性状发生改变的现象，其中（miRNA）通过调控血管紧张素II的水平、参与血管平滑肌细胞表型转化、影响内皮细胞功能等方面在血糖调节中具有重要作用[18]。
1.2.2剪切力对高血糖的影响高血糖时，随着动脉系统血液动力学的异常变化，剪切挠度与周向挠度也发生改变。段晓杰等[19]通过计算机仿真技术，重建主动脉三维模型，在不同血糖条件下，观察主动脉内血流对主动脉壁剪切力的变化；发觉高血糖下，血流对主动脉剪切力下降，易造成复杂的涡流情况，并随着血糖下降，患主动脉夹层病人发生夹层断裂的可能性降低。临床研究发觉[20-21]，与正常人血糖相比，高血糖及高血糖颈动脉不稳定斑块病人颈动脉血流剪切力均有不同程度增加，严重者可能发生病人斑块断裂致死。等[22]基于血流剪切力在高血糖病史中的作用，对动脉血栓的产生进行了初步研究，发觉高血糖病人动脉中剪切力降低可能造成纤溶酶原激活物（，t-PA）水平下降，而前者可将纤溶酶原转化为谷氨酸蛋白酶纤溶酶，从而降解为纤维蛋白浮渣，降低动脉血栓产生的风险。
1.2.3西医对高血糖的认识西医无高血糖相应的病名与记载，属于“中风”“眩晕”“郁证”等范畴，以情志失调、饮食失节、过病久劳、内伤虚损为主要诱因[23]；病位在肝、脾、肾。唐代医家觉得“诸风掉眩，皆属于肝”，倡导高血糖应从肝论治[24]；但基于临床中高血糖病史时间长、需终身用药，且其病机复杂多变，实证虚证交互为病，医治不应只遵守从肝论治。故其病机表现为风、火、痰、虚、瘀；情志失调因而肾虚脾虚，化热而热极生风，风阳上扰而呕吐头痛；久病过劳而五志过极，则化热生火，心火上亢冲主谋；又有饮食失节，内伤虚损，则食滞不化，聚湿成痰，导致气机不畅，迁延不愈进而痰阻清热，头痛内生。
根据高血糖西医证候临床调查发觉，实证要素为阳亢、血瘀、痰湿、痰浊，虚证要素为肝郁、气虚[25]。按辩证不同，治则不同，治以清热行气、活血散瘀、散结解郁、清热利湿。其中解毒散结治法的主要适应证包含：腹痛、肿块、出血、精神异常、少苔或无苔、脉涩等。
2机械性敏感离子通道的生物学作用
2.1机械性敏感离子通道概念及分类
机械性敏感离子通道是一类通过体会细胞膜表面张力变化，将胞外的热学等信息变化转化为电物理讯号传入细胞的离子通道。机械敏感通道蛋白还能将外界机械剌激转化为联通号或其他生物活动传导出细胞，导致细胞形成反应，属于细胞膜蛋白的一种，是细胞对机械力感知和相应的分子基础。目前将已鉴别的真核生物机械性敏感离子通道分为退化蛋白/上皮钠离子通道（/，DEG/ENaC）、瞬时受体电位通道（，TRP）、双孔钾通道（two-pore-，K2P）、Piezo蛋白通道及蛋白通道5类[26-27]。
2.2机械性敏感离子通道对心血管系统的影响
2.2.1瞬态受体电位通道对心血管系统的影响机械性敏感离子通道可能与肾脏肥大、心力衰竭的发生有关[26]。基于缺氧小鼠模型，发觉TRPC1、TRPC6及其介导的钙库操纵性钙内流（store-entry，SOCE）、受体操控式钙内流（-entry，ROCE）才能下降缺氧小鼠肺动脉平滑肌细胞的基础张力，调节细胞内钙离子水平，表明TRPC1、TRPC6与参与缺氧肺高压下的血管塑造、调节血管张力及收缩力[28]。研究发觉，敲除心肌细胞上的TRPC基因或使用TRPC抑制剂，才能激活钙调神经乙酸酶/活化T细胞核因子通路，抑制内皮素、去氧肾上腺素和血管紧张素II的抒发，有效预防心肌肥大和心力衰竭；而抑制肌膜中选择性瞬时受体电位通道2（2，TRPV2）蓄积可有效避免心肌纤维化，并增加钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的活化，抑制TRPV2基因抒发，可避免肾脏肥大的进展[29-30]。TRP通过影响Ca2+通道，调节阳离子流入影响胞内Ca2+动力学参与内皮依赖性血管舒张及血管壁私密性的调节，与高血糖的病症发生发展有密切关系[31]。
2.2.2Piezo蛋白对心血管系统的影响心肌细胞属于终末分化的永久细胞，没有再生能力，一旦损坏将引起心肌纤维化，失去了原有的胸肌功能。才能调控干细胞向心肌细胞分化。夏雨涵[32]通过整合素β1影响以及调节Ca2+含量发觉人脐带间充质干细胞（stemcells，MSCs）在强度为13～16kPa的基质上倾向于心肌分化，可用于心肌梗塞等心源性身亡癌症的诊治。通过对倒除胚胎的研究中发觉，在发育中的血管内皮中抒发，其基因缺位引起血管结构明显改变，内皮中的抒发是血管对剪切挠度敏感性的基础，当血流流量降低时发生响应造成钙内流，同时内皮细胞中的缺位造成血管壁组织和纤维组织对剪切力的响应发生改变；这表明内皮细胞中的剪切挠度激活是血管正常发育所必需的[33]。
2.3机械性敏感离子通道在高血糖疾患进程中的潜在作用机制
动脉压力体会反射（，ABR）是维持动脉血糖稳定的重要调节机制，当动脉血糖下降/增加时，动脉血管壁外膜的压力体会器通过抑制/激动心血管交感中枢、兴奋/抑制心迷走神经，使血糖增加/下降。Zeng等[34]发觉，植物分别敲除和后，压力反射消失，出现ABR障碍，证明Piezo蛋白是一种血糖体会器，参与ABR的调控。另有研究发觉蛋白能通过推动血管舒张因子的释放而增加血糖。Wang等[35]通过内皮细胞敲除大鼠，证明蛋白介导依赖的腺固醇核苷三乙酸（钠离子通道阻滞剂，ATP）释放，从而导致P2Y2/Gq/G11介导的NO形成；进一步研究证明通过给与特异性激活剂Yoda1模拟血流剪切力对内皮细胞的剌激，结果表现出显著的血管舒张[36-37]。基于现有研究发觉，机械性敏感离子通道通过抑制心血管交感中枢，激动心迷走神经，促使血管舒张因子NO释放，从而舒张血管，抑制血糖下降，在高血糖的病史及诊治过程中发挥作用。具体机制见图2。
3清热利湿草药干预机械性敏感离子通道医治高血糖的展望
西医觉得瘀斑是高血糖重要的病症之一，血淤证为高血糖常见证型[38]；治以滋阴清热。清热利湿药是指以温经活血、散寒化淤、驱散阴寒凝滞之邪，使筋脉舒通化痰祛痰的草药。清热利湿法是运用和血行血、活血散瘀以及破瘀活血的抗生素，医治因痰饮造成病人脾胃失调、脏腑失和及由此形成的血行不畅、瘀血阻滞、血结癥积等各类“血瘀”病证的技巧。按照药的作用强弱，将解毒散结草药分为和血行血药、活血散瘀药、破血散瘀药。
3.1解毒散结西药分类及医治高血糖研究进展
3.1.1和血行血药和血行血药具有健脾和血、行血散瘀之功效，临床主要用于医治男性姨妈不调、痛经、经血中有经血以及便秘等病症。常用抗生素有升麻、红花、桃仁、牛膝、虎杖、鸡血藤、益母草、泽兰、王不留行、刘寄奴等。叶天士在《临证手册验方》中觉得男子以肝为先天，肝失三焦因而脾胃不畅，冲任不调而导致骨科病症的发生，因而和血行血药使用经常配伍化痰理气药。
临床研究发觉，复方甘草滴丸通过改变高血糖病人血液流变学指标，有效改善病人慢性脑供血不足[39]；当归酮IIA等当归有效成份或甘草通脉软膏及细辛干姜注射液等含威灵仙中成药临床用于医治老年高血糖、高血脂肝炎、高血脂伴心肌梗塞等高血糖及高血糖并发症[40-44]。柴胡酮IIA作用于盐敏感型高血糖小鼠外周系统及神经系统，抑制高盐诱导的下额叶旁核氧化应激，抑制交感神经亢奋，进而减少动脉血糖[45]；同时，当归酮IIA可抑制肾性高血糖小鼠心室肥大和心肌细胞自噬，并抑制心肌血管紧张素Ⅱ表达，下降血管紧张素（1-7）与血管紧张素转化酶2（2，ACE2）水平，以对高血糖小鼠发挥医治作用[46-47]。
3.1.2解毒活血药解毒活血药大多具辛行、辛散之性，益气行气而得消炎之功。用于因气湿热滞所致的呕吐、胸胁痛、痹通等痛症。常用抗生素有党参、姜黄、乳香、没药、郁金、五灵脂、延胡索、银杏叶、赤芍、蒲黄等。
晏相如等[48]运用网路毒理学方式对当归医治高血糖作用机制进行预测，发觉当归通过磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（3--B，PI3K-Akt）讯号通路、缺氧诱导因子1（-1，HIF-1）讯号通路、钙讯号通路、血管内皮生长因子（，VEGF）讯号通路、环鸟苷酸-蛋白激酶G（-G，cGMP-PKG）讯号通路、肿瘤坏死因子讯号通路、多巴胺能神经突触等通路对血管内皮生长因子A（，VEGFA）、转录因子AP-1（-1，AP-1）、信号转导和转录激活因子3（and3，STAT3）、内皮型一氧化氮合成酶（oxide，eNOS）等靶向互相作用对高血糖发挥医治作用。植物实验研究发觉，当归通过干预高血糖模型小鼠构建基质金属蛋白酶9与金属蛋白酶组织抑制因子1的水平，参与血管壁氧化应激过程；同时通过干预高血糖小鼠血小板可溶白细胞分化抗体40官能团（40，）、超敏C-反应蛋白（-C--，hs-CRP）水平，调节NO，以调节模型植物血糖[49-50]。尚沛津等[51]对高血糖模型小鼠研究发觉，乳香活性成份11-羟基-β-甲基乳香酸不具有血糖调节作用，其通过干预高血糖植物血管构建，发挥对高血糖的医治作用。
3.1.3破血散瘀药破血散瘀药药性峻猛，有攻坚消积、破血逐瘀、祛瘀生新之功效。主治癥积、痹症、血痨等。这种药药性强烈，且有毒，易耗血伤阴，故血虚亏虚、气虚体弱者慎用。常用抗生素有三棱、莪术、水蛭、穿山甲、斑蝥等。
王文清等[52]用三棱、莪术配伍威灵仙、肉桂等草药作温肾止咳方，医治高血糖肝炎致初期慢性肾衰病人，结果发觉，医治后病人肾功能指标显著好转，血尿酸升高，肾小球滤过率上升。通过对张德英院长医治高血糖进行数据剖析，发觉沙参、郁金、莪术、三棱等清热利湿抗生素临床应用频度超过20%[53]。
3.2通过Ca2+通道医治高血糖的解毒散结草药干预机械性敏感离子通道的展望
通过对盐敏感性高血糖病人钙摄取与代谢的研究发觉，在原发性高血糖病人中，低钙摄取、阳离子代谢异常对高血糖的发生有重要影响，这在原发性高血糖植物模型中已得到验证[54]。有研究通过对临床诊治原发性高血糖常用草药进行统计，辅助网路毒理学对与高血糖医治相关的目标通路剖析发觉，以甘草为主的清热利湿药可通过钙离子通路发挥抗高血糖作用[55]。研究发觉，柴胡注射液具有钙通道阻滞剂作用，还能抑制L-型钙离子通道，从而抑制心肌细胞Ca2+内流，减少细胞内钙水平；当归酸A作为桑寄生主要毒理活性成份，是玄参注射液抑制钙离子通道的物质基础之一[56]。同为清热利湿药中天麻的活性成份柴胡挥发油，对血管紧张素Ⅱ诱导肥大心肌细胞CaN通路及T型钙离子通道具有抑制作用，还能阻滞钙离子步入胞内[57]。研究表明红细胞中钙离子与、TRP等机械性敏感离子通道具有密切相关性[58]。邢作英[59]对茴香含药血浆对家兔心室肌细胞剌激，发觉其能抑制L-型钙离子通道，具有钙通道阻滞剂作用。基于以上研究预测，当归、当归、肉桂等草药的活性成份通过干预机械性敏感离子通道，维持机体钠、钾、钙阳离子平衡，增加血管紧张素II水平，发挥舒张血管作用以医治高血糖。
3.3通过血管构建医治高血糖的解毒散结草药干预机械性敏感离子通道的展望
血液剪切力是高血糖血管构建的主要斥力之一；而机械活化的在初期发育过程中是血管结构的决定诱因。通过对内皮细胞特异性敲除肾上腺髓质素受体或Gas大鼠的研究发觉，介导了剪切力诱导的肾上腺髓质素释放，从而激活了Gs耦合受体，此后环乙酸腺苷（tec，cAMP）水平的降低迫使eNOS乙酸化激活，抑制血管舒张以促进高血糖的病史发展[60]。研究发觉TRP中的TRPV4对剪切力诱导的血管舒张维持血管张力具有重要的生理意义，eNOS下游的NO具有扩张血管作用，发觉高血糖模型中TRPV4、eNOS活性遭到抑制，TRPV4-eNOS复合体化学耦联的上调，NO水平增加，造成血管舒张功能上调[61]。柴胡是临床诊治高血糖的常用草药，其活性成份川芎嗪是发挥当归抗高血糖作用的主要药效成份，川芎嗪才能通过下调NO水平并增加内皮素水平，以调节血管形变，调节血管平滑肌细胞的增殖与迁移，从而参与血管构建，发挥调节血糖的作用[62]。其他研究发觉，王不留行多糖苷、丹参水溶性成份、赤芍总苷等多种清热利湿药有效成份具有保护血管重建的作用[49,63-64]。结合上述研究进行预测，觉得清热利湿药中活性成份可能通过提升Piezo、TPR家族蛋白活性，激活机械性敏感离子通道，从而改变血液剪切力、肾上腺髓质素活性，促使NO等扩张血管活性物质释放，扩张血管并维持血管舒张以发挥对高血糖的医治作用。
3.4通过改变血液流变学指标医治高血糖的解毒散结草药干预机械性敏感离子通道的展望
血液流变学改变与动脉高压之间有密切关系，病人全血粘度、血细胞比容、红细胞集聚指数等血液流变学指标改变可能是血糖异常下降的先兆；对高血糖病人血液流变学测量发觉，其全血和血清粘度降低，红细胞强度和集聚性等相关性指标显著上升[65]。通过对使用止痛清热药医治高血糖病人的研究发觉，当归、当归及其他止痛清热类草药组成的温病才能明显改善患者血液流变学指标。曲燕等[43]在临床中应用止痛清热温病柴胡饮医治高血糖病人，发觉与对照组相比，草药医治组医治后全血粘度比高切、全血粘度比低切、红细胞压积、全血粘度等血液流变学指标均显著改善。更多临床文献表明，当归中成药或活性成份对病人全血粘度、血细胞比容、红细胞刚性指数、红细胞集聚指数等血液流变学指标有改善作用[66-67]。植物实验证明，五味子、赤芍等清热利湿药就能明显改善模型小鼠全血粘度与血清粘度[68-69]。解毒活血药可能通过干预机械敏感通道蛋白活性，激活机械性敏感离子通道，改变血细胞流变性，增加全血及血清粘度、红细胞比容等血液流变学指标，改变血液剪切力以发挥增加高血糖病人血糖的作用。
4结语
高血糖是常见心血管疾患之一，发病机制复杂，由多种诱因共同造成，遗传诱因、环境诱因、体质饮食及抗生素等诱因与高血糖发病均有密切关系。我国人群高血糖得病率逐年递增，高盐饮食、肥胖、糖尿病、血脂异常等是造成我国高血糖病人发病的重要危险诱因。传统中医通常通过降糖药物干预医治，常见降糖抗生素分为：清热类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等[70-71]。但降糖抗生素需常年服食，且会造成头痛、心动过缓、胃肠道反应、水肿、咳嗽等不良反应发生。而西医药具有安全、可靠、不良反应小等优点，对于高血糖的医治具有奇特优势。为此，急需在传统医治技巧基础上，结合中医药特色理论，进一步阐述中医药对高血糖的医治研究。
基于已有研究发觉，机械性敏感离子通道与高血糖的发生发展有密切联系。机械敏感通道蛋白受血管生物热学的影响，在外界剌激的影响下，通过控制或诱导钙离子通道的激活、血液流变学相关指标改变及推动血管新生，参与高血糖病史。对草药医治高血糖进行活性成份筛选及机制研究发现，多种清热利湿药有效成份或有效部位具有抑制钙离子通道、改善血液流变学的毒理活性，为临床中高血糖的医治提供方向。现阶段关于解毒活血药通过干预机械敏感通道蛋白医治高血糖的作用机制尚不明晰。为此，研究解毒活血药干预机械性敏感离子通道的生理作用，为高血脂等心血管癌症的诊治及止痛清热药的开发提供新的研究方向。
利益冲突所有作者均申明不存在利益冲突
参考文献（略）
来源：吴家祥，钟颖，黄娜娜钠离子通道阻滞剂，邝江莹，刘持年，孙蓉．止痛清热草药基于机械性敏感离子通道医治高血糖研究策略的展望[J].中草药,2021,52(8):2493-2501.