本文原载于：国际医学放射学刊物，2015年1季刊
作者：中国医科学院附属盛核医学科(杜名，辛军，郭启勇)；通用电气(中国)医疗系统集团(赵周社)
【摘要】水通道蛋白(AQPs)广泛分布于细胞，介导水份子的跨膜转运。AQPs与人类正常生理活动及多种癌症的发生发展有着密切的联系。以水通道蛋白理论为基础的确诊医学具有巨大的发展潜力，采用正电子同位素标记示踪剂PET成像和MR水份子扩散加权成像采用多b值、高b值就能显示AQPs分布和抒发水平。AQPs分子成像技术对于癌症初期确诊和指导个体化医治均具有重要的价值。
【关键词】水通道蛋白；磁共振成像；扩散加权成像；分子成像；分子医治
自Agre等在1992年发觉了水通道蛋白，即水孔蛋白(，AQPs)后彻底改变了传统观念上水在细胞膜扩散(被动转运)观念，成立了水在细胞膜主动转运全新理论基础，迄今在喂奶动物体内发觉起码存在13种水通道蛋白(AQP0-AQP12)分子[1-3]。本文对AQPs研究的最新进展给以介绍。
1水通道蛋白分类及分布
按照水通道蛋白家族成员的渗透特点可以将其分成两类，一类对水的转运具有高度选择性，包括AQP1、2、4、5和8，其专门转运水，富含水通道蛋白的细胞膜上水的渗透率要低于无水通道蛋白的50倍；另一类对水的转运具有相对选择性，即水甘油通道蛋白，包括AQP3、7、9和10，除可转运水之外，还可以转运小分子多肽及脂类，尤其是甘油以及体内代谢的中间产物。一些研究者觉得有些水通道蛋白还可以转运多种二氧化碳，包括甲烷、氨气、一氧化氮和二溴化氢，但存在争议[3]。在人体内，水通道蛋白存在于好多部位，包括脑部、眼睛、肝及肾等；其分布与作用如表1所示。AQP10-12作为新兴的水通道蛋白，目前研究尚少。
2水通道蛋白理论的应用
2.1水通道蛋白理论在确诊中的应用研究已否认AQP1可推动肝病血管生成和血管内皮细胞迁移，最新研究发觉在肝硬化过程中，AQP1可提高水的渗透率，加速了成纤维细胞生长因子诱导的肝窦内皮细胞膜的皱折。因而使得病理智血管生成[4]，韩等[5]在水通道蛋白理论及基础上，建立小鼠肝纤维化模型，进行13NH3-H20的PET/CT成像，构建四房模型，进而否认小鼠肝纤维化过程中，13NH3-H20从组织间隙到血管内皮细胞转运的过程与AQP1数目及分布有密切关系。也有相关文献报导，AQP1在甲状腺癌、神经母细胞瘤以及骨髓瘤等多种癌症内高抒发[1]。在非癌症癌症方面，AQP1在类痛风关节炎胸膜细胞膜的抒发降低所造成的水代谢及转运机制障碍可能是胸膜增生和关节腔囊肿产生的机制之一[6]。另外，Gao等[7]在小鼠实验中否认AQP1的高抒发与肺损伤和肺纤维化有密切关系。
AQP2是抗清热激素调控的水通道蛋白，与肾源性尿崩症存在一定关系。当AQP2抒发异常时，抗清热激素不再受AQP2调控，丧失与心脏的抗通便激素受体的互相作用，进而肾小管不能浓缩精液。
AQP3属于水甘油通道蛋白，其抒发造成的甘油转运是一些细胞增殖的关键诱因。缺位AQP3的大鼠表现为皮肤干燥，直肠上皮细胞再生和结膜的修补延后。这是由于AQP3的缺位影响了甘油的代谢和生物合成，致使三乙酸腺苷(ATP)降低，而且妨碍了促分裂素原活化蛋白激酶(-，MAPK)的讯号传导[8]。
AQP4在脑部和脑干中广泛抒发，非常是参与产生血-脑屏障的星形胶质细胞周足处以及室管膜和软胃壁上皮[1]。AQP4与哮喘有着密切的关系：缺少AQP4的转基因大鼠肝病发作时间明显延长，这可能与细胞外K+间隙和间隙联接耦合的改变有关。脑炎的组织中发觉K+在体内平衡衰弱、上调，但是AQP4亚细胞分布发生改变[9]。同时，AQP4在黄斑、内耳和触觉脏器上皮组织中也有抒发。AQP4参与小鼠的神经亢奋性活动，会导致视觉、听觉和触觉障碍，例如视神经脑干炎，但是随着AQP4数目的降低，开始发作的阀值减少，发作的时间和硬度降低[10]。对于家兔因急性水中毒和缺血性脑中风发生的脑肿胀(以细胞毒性脑肿胀为主)，AQP4的缺位则可以减少发病程度，增加死亡率，但AQP4的缺位会阻挠血管性脑肿胀的恢复[1，11]。
AQP5主要分布于肺的I型细胞、上气道的分泌上皮细胞，其功能的异常与部份肺疾患相关。肺淤血时，肺毛细血管壁私密性降低，血管内液体首先在支食道周围集聚，因而溶入肺间质及肺脏内。在氧中毒性肺脓肿模型小鼠的研究组发觉，小鼠肺部AQP1和AQP5都出现不同程度的上调，进而觉得当急性肺损伤时，在水的清理过程中AQP1和AQP5起到了调节作用。但是它们的作用过程并不完全一致：在消除支食道和脉管周围组织的水份环节中，AQP1作用更突出，而AQP5则主要清理肺脏腔内的水份。AQP5在胃壁细胞也有抒发。食道癌患者的免疫组化染色显示AQP5的抒发与癌症大小、组织学类型和癌症恶变有关[12]。与正常组织比较，AQP5在肿瘤组织中也有高抒发[13]。胰腺癌发展过程中，AQP5的高抒发与卵巢导管上皮细胞极性的失去有很大的关系[14]。
AQP6存在于肾集合管具有H+-ATP酶的细胞囊泡中，可能参与了胃液的分泌。在pH值较低时，AQP6奇特的阴离子渗透性被激活，在小鼠实验中否认慢性中毒与水负荷降低时，AQP6的抒发明显降低[15]。
AQP7主要定位于毛细血管内皮细胞内脂肪组织，参与甘油调节，近3～5年未有突破性研究发觉。
AQP8主要分布于消化系统和生殖系统，具有维持汗液和电解质平衡的作用。研究表明AQP3和AQP8在肝脏发炎和损伤时抒发降低[16]。AQP8似乎在脑部短发布少，但在人脑低级别星形细胞瘤的细胞质中抒发降低，在高级别星形细胞瘤中抒发进一步降低，尤其是恶性胶质瘤[17]。因而猜测AQP8可能有助于人脑星形细胞瘤的增殖。在特发性羊水过多的胎盘与羊膜上，AQP8也有着高抒发[18]，这说明AQP8在羊水量的调节上有着重要作用。
AQP9属于水甘油通道蛋白，敲除AQP9的小鼠，显著患有高甘油血症和高甘油三脂血症，这说明AQP9可能参与胰脏甘油的摄入和猕猴桃糖的代谢[19]。AQP9也存在于神经节细胞，研究发觉血压下降时。猫科类植物的黄斑神经节细胞死亡降低，此时AQP9抒发减轻[20]。这一结果可能是由于AQP9抒发的缺位影响黄斑神经节细胞存活。
目前关于AQP10～12的研究较少细胞膜水通道，AQP10仅仅抒发于脂肪细胞，甚至在有些植物中发觉其是假基因：部份研究者觉得AQP10的缺位可能与人类肠结核有一定关系[21-22]。AQP11～12是水通道蛋白家族新亚型，也叫超级水通道蛋白，AQP11与细胞叶绿体联系紧密，而且在肾小管上皮细胞高抒发。实验发觉，在敲不仅AQP11的大鼠中发觉了新生的、致命的多囊肾[23]。AQP12是新近发觉的喂奶植物水通道蛋白家族的成员，在肾脏腺泡细胞特异抒发。AQP12定位在细胞内的细胞器，在快速和强烈的剌激下控制胰液的适当分泌[24]。
2.2水通道蛋白理论在医学成像技术中的应用
2.2.1扩散加权成像技术MR扩散加权成像(，DWI)才能为活体水份子的分布及运动等特点提供重要信息，并早已成为对脑、肝和前列腺等行MRI检测的常规方式。检测组织细胞间隙水份子扩散讯号，其减小的程度与水份子运动速率相关，用扩散敏感度b表示。按照不同的b值获得的影像所检测的讯号值就可以用表观扩散系数(ADC)表示。总结归纳ADC值的变化与组织内水份子变化之间的联系，再以病理为基础，从而研究癌症与AQPs之间的关系。目前借助此技术的研究较多，且获得初步推论。
有植物实验结果表明AQP4基因抒发与局部ADC值呈较强的负相关，而在急性脑梗塞时局部ADC值与DWI上讯号的高低亦呈负相关[25-26]。以乳猪为模型，动态观察研究乳猪脑缺血和再灌注后组织ADC值与AQP4之间关系，三者呈正相关(r=0.875)，并发觉在乳猪脑缺血和再灌注6h后ADC值达到最低[27]。研究表明鼠脑积水时，出现AQP4高抒发现象，ADC值与AQP4之间具有挺好的相关性[28]。植物实验和临床研究结果表明ADC值与肝硬化程度呈负相关[29-31]。随着b值提升，良性病变讯号迅速增加。而恶性病变一直保持相对高讯号，当b值为600s/mm2时，其可分辨肾脏病变的良恶性，并已获得满意的临床结果[32]。
2.2.2分子成像技术PET／CT是将CT解剖影像与PET功能、代谢和分子成像影像相融合，可从分子水平无创、定量测定人体内代谢变化。等[33]利11C标记2-(烟丙酯)-1，3，4-噻二唑[2-()-1，3，4-，TGN-020]作为AQP显像剂，结果发觉其才能与AQP4和AQP1结合。从而证明AQP4和AQP1在大鼠组织内分布。韩等[5]以13NH3-H20为显像剂，甲基唑胺为抑制剂，通过PET/CT成像，获得肝纤维化小鼠血流在肠道内的灌注、扩散及代谢的两房模型，通过不同时间点SUV值的测定，否认AQP1与肝纤维化的不同分期有密切关系。
2.2.3CT灌注及超声活检技术目前也有关于CT灌注成像及超声活检评价肝纤维化及肝硬化的研究，其都是从宏观上对肾脏血管的改变进行评价。研究发觉在肝硬化的过程中，病理智血管生成与AQP1有着密切关系，因而结合分子免疫可能在水通道蛋白的研究中有所发觉，但是临床中要考虑到CT灌注及超声活检对患者存在的损伤性。
2.3水通道蛋白理论在医治学中的应用目前关于水通道蛋白与癌症的研究越来越多，而且发觉她们之间存在联系，这为临床确诊奠定了基础，同时也为癌症医治提供了新的思路。目前存在两种分子医治方式，一是借助小分子单克隆抗原，但进展平缓；另一种为借助AQPs抑制剂。但是关于AQP抑制剂的报导甚少，但是意见不一。其实许多水通道蛋白被烷基反应水银剂(如汞、汞金)所抑制，但因为这种金属离子对AQPs的抑制是非选择性的，而且本身存在很强的毒性，因而不宜应用于临床。关于AQP1的抑制剂有好多报导，包括四吗啉、乙酰唑胺和二乙基亚砜。但是部份研究者在使用敏感的检测方式评估四吗啉和甲基唑胺的抑制作用疗效后，发觉其抑制作用很小甚至没有；二乙基亚砜形成的抑制作用也尚不明晰[34-37]；而岳等[6]在实验组否认甲基唑胺对AQP1的抒发有挺好的抑制作用细胞膜水通道，近日李等[38]通过体外实验初步得出甲基唑胺对红细胞上AQP的最低有效抑制含量。韩等[5]在13NH3-H20实验中也否认甲基唑胺对AQP1有挺好的抑制作用。
3展望
随着对AQPs的认识和了解，研究者们越来越多地发觉这一家族与人类健康密不可分。作为癌症研究的新方向以及癌症的特殊标志物，相关AQPs的研究必定有更大的突破。AQPs抑制剂的研究为癌症的医治提供了新的思路，虽然目前还处于中级阶段，但随着研究的深入，其将在人类癌症的医治上开创新的里程碑。
参考文献（略）