1、心肌细胞的离子通道介绍和抗生素的选择心肌细胞的离子通道与抗生素的选择心肌细胞的电生理基础抗心率失常抗生素离子通道癌症及抗生素的选择。二.心肌细胞电生理基础心肌细胞电生理导论心肌细胞的动作电位心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心率失常发生的机制心肌细胞电生理总论1.介入诊治基于临床电生理发展70年代初用于临床，已成熟2.抗生素医治基于细胞和分子电生理发展80年代开始，发展较快心肌细胞电生理总论1心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌神经原细胞骨骼肌细胞心肌细胞心肌细胞电生理总论心肌细胞工作细胞自律细胞快反应细胞慢反应细胞心肌细胞电生理总论静息膜电位:坐落细胞膜上钠-钾泵主动转运钾离子步入
2、细胞内导致细胞内钾远低于细胞外,而细胞外钠离子低于细胞内,因为细胞膜对钾离子具有相对高的私密性,由此钾离子越过细胞膜,把带负电荷的阴离子留在细胞内,细胞膜弄成带静息电位差的极化状态。表现为内负外正。心肌细胞的动作电位1.心肌细胞RP:心肌细胞在静息期，细胞膜的两边呈内负外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位2.心肌细胞的动作电位（AP）:(1)快反应细胞;由Na+内流所致;去极迅速，传导速率快，静息电位高(-80一-95mV)，属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。心肌细胞的动作电位(2)慢反应细胞:由Ca2+内流而致，去极速率慢，传导速率亦慢，静息电位低(-50-70mV)，
3、其动作电位称为慢反应电位(图19-1)。分为5期即0、1、2、3、4期。0期为去极过程，1、2、3期为复极过程。心肌细胞的动作电位0期快Na通道被激活：大量Na内流0期上升最大速率(Vmax)表示激动传导速率。1期(复极初期)短暂K外流(Ito)。2期(平台期)L型Ca2+内流；Na慢通道内流；钾外流；Na-Ca2交换。3期(复极末期)K外流增多。4期(静息期)此期心肌细胞膜上Na-K泵工作。心肌细胞的动作电位不同的心肌细胞表现不同的动作电位心肌细胞的动作电位不同的动作电位来自不同的离子流(浦氏纤维)心肌细胞的动作电位除颤细胞离子流心肌细胞的动
4、作电位可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成（向下为内向电压，向上为外向电压）心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能离子通道是跨膜蛋白组成的孔道，容许高度选择性离子通过，存在二种状态（开放和关掉状态）。模式：有二个球阀，激活球阀和失活球阀，都开放，离子能够通过。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Ionare心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能andof心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Na+Na
5、+K+K+Cl-Cl-Ca+Ca++K+ATPK+Na+心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能ofion离子通道的特点(ofion)跨膜蛋白(-)开放和关掉是构型发生改变引起(andofa)离子通过离子通道是被动联通(Fluxofionstheispassi
6、ve)心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能通道的类型(typesofion)配基门控通道(-gatedion)电流门控通道(-gatedion)机械敏感离子通道(ion)乙酸化敏感离子通道(ion)孔蛋白()Na+心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钠通道结构示意图S5/S6looprelat
7、edtoionto心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钠通道:0相除极由钠通道开放导致,电流达-60mv时激活,除极第一微秒内钠流(INa)快速步入细胞内,但失活门关掉Ina增长平缓。存在三种状态：静息态、激活态、失活态。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钙通道：，由四个亚单位组成。功能为调节步入细胞内钙离子。钙离子开放和关掉是连续的猝发状活性，在除极过程中钙离子流发生在一定时间内（时间信赖）和一定的电流（电流信赖）
8、。跨膜的螺旋结构可能是钙阻滞剂的结合位点。双氢呋喃类、维拉帕米和地尔硫卓分别结合于通道的N、V、D点。心血管系统二个类型通道：T和L型。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道：分为二个不同类型，即电流门控钾通道（K）和外向检波性钾通道（KI），其中对KI3相复极时为K，维持静息膜电位为KI。其中KI在解释LQTS和3类抗心率失常抗生素机制中有重要作用。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道种类Ito1电流依赖钙不敏感顿时内向钾流Ito2电流依赖钙敏感顿时内向钾流Ikur超快速延后检波性内向钾流Ikr快速延后检波性内向钾流Iks平缓延后检波性内向钾流Ikp平
9、台期内向钾流Ik1外向检波性钾流IKATPATP敏感性钾流IKACh甲基胆碱激活钾流心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道：现今所有的钾通道阻滞剂,基本阻滞的是快外向延后检波性钾通道（Ikr）和慢延后检波性钾通道（Iks），并且以KIr为主。所谓纯3类抗生素,即选择性Ikr阻滞剂,如索他洛尔、依布利特、多非利特都是选择性阻滞Ikr。而胺碘酮则阻滞Ikr、Iks、Iki。阻滞Ikr、、Iks的区别在于选择性Ikr阻滞表现为反转使用信赖，即心律减弱时，阻滞作用加大，此为心动过缓时主要复极电压是Ikr，阻滞Iks表现为使用信赖，即心律推进时，阻滞作用强化，此
10、为心动过速时主要复极电压是Iks。因而在临床使用时心律减弱时QT生长显著，并诱发后除极。是Ikr阻滞共性。而胺碘酮为非选择性，不诱发后除极。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钾通道分布组织差别人体心室肌无Ikur人体心房肌有Ikur、Ito人体心房肌IKACh丰富、心室肌少见人体心肌复极电压心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(钠离子)0相幅度激动性、传导性（静脉注射乳酸钠改善传导）4相If提高浦氏纤维自律性Na+Na+Ca2+竞争Ca2+内流激动收缩偶联心缩力Na+Ca2+交换Ca2+外流内流心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(K
11、+、Ca2+和Na+对肾脏活动的影响)1)、K+激动性和传导性先升后降K+0PK2相减短APD和不应期减短Ca2+内流抑制激动收缩偶联心缩力含量差MP激动性（骨骼肌麻痹）MP（浦氏纤维）激动性K+0PK复极化速率3相和APD延长Ca2+内流激动收缩偶联心缩力激动性Na+内流屏障作用Na+内流0相传导性Ca2+除极化过程减慢平台抬高2相延长APD延长不应期延长Ca2+内流激动收缩耦联心缩力慢反应细胞的0相幅度、速度传导性幅度速率心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(钙离子)心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能
12、膜反应性(ss)是心肌细胞在不同电位水平遭到剌激后所表现的去极反应。膜反应性是决定传导速率的重要诱因(图19-2)。心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能正常奎尼丁/心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌去极后，必需复极到-60mV，遭到剌激能发生传播性亢奋，自去极到导致传播性亢奋，此段时间间隔称有效不应期(,ERP)有效不应期的减短或浦肯野纤维分支有效不应期的不一致，均易产生折返兴奋。抗心率失常药可延长或相对延长有效不应期，使冲动落入有效不应期。心率失
13、常发生的机制心率失常发生机制连续折返（心动过速）冲动产生异常冲动传导异常正常自律机制改变异常自律机制产生单纯传导障碍（减弱、阻滞）折返兴奋并行心率自律细胞4期除极速率RP阈电位非自律细胞（RP90）。但对房性冠心病稍差。不良反应1.安全范围较大。2.常年服药可见结膜红色微粒沉着细胞膜离子通道，不影响视力，停药后渐渐消失。几种常用的抗心率失常的抗生素3.常年服药有导致哮喘趋于细胞膜离子通道，也可导致胰腺功能增加、间质性肾炎或肺纤维化。4.最近发觉此药能造成窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏，甚至出现室性心动过速或室颤。几种常用的抗心率失常的抗生素九、索他洛尔（）非选择性受体阻断剂；抑制K通道1.对正常和缺血心肌
14、均有提升室颤阀值的作用。间期无显著变化。但Q-Tc间期明显延长。3.口服几乎完全吸收，无脾脏首关效应，生物借助度90%一100%。4.医治快速室性心率失常，对房性心率失常如中风亦有效。几种常用的抗心率失常的抗生素5.不抑制心室内传导，并增加起搏能量，因而更适用安置手动复律起搏器(lCD)后的辅助诊治。6.过量使用可导致早后除极和触发活动，并造成尖端扭转型室速，尤其在低血钾和肾功能不全者易发生。其他不良反应见笫11章抗肾上腺素药。离子通道疾患及抗生素的选择。长QT综合征综合征短QT综合征长QT综合征确诊分类疾患的基因基础及抗生素的选择长QT综合征确诊长QT综合征（LQTS）是指具有心电
15、图上QT间期延长、T波异常，易形成室性心率失常，尤其是尖端扭转室速昏迷和身亡的一组综合征。长QT综合征确诊长QT综合征的分类LQTS分获得性和遗传性。遗传性LQTS又分-Ward（RWS）和-Lange-（JLNS）LQTS疾患的基因基础及抗生素的选择JLNS的基因及病理：相对稀少。病人的QT间期常比RWS长，合并恶性心率失常也常见。andLange-(1957)：多见。常染色体隐性遗传
16、LQTS疾患的基因基础及抗生素的选择RWS的基因及病理基础：etal(1963)andWard(1964)QTand常染色体显性遗传（）变化的外显率（）LQTS疾患的基因基础及抗生素的选择RWS基因特异医治钾通道开放剂提升钾离子含量Na通道阻断剂Ca2+通道阻断剂钾通道开放剂提升钾离子含量钾通道开放剂LQTS疾患的
17、基因基础及抗生素的选择JLNS基因特异性医治钾通道开放剂钾通道开放剂未知LQTS疾患的基因基础及抗生素的选择目前国际上研究的分型有种，但在临床表现和医治分类上只有前三种较为成熟，即、和。是坐落第对染色体短臂上的基因突变，平缓激活延后检波钾电压（）减少所致。这一突变使病人运动时间期不能随心律推进而减短，故病人的肾脏风波多发生于运动和精神处于亢奋状态时，其中是在游泳时。病人用受体阻滞剂如美托洛尔（心得安）、美西律疗效较好，大多无须用置入式心律转复起搏器（）。病人要防止竞技性运动，游泳时需有人看护。是坐落第对染色
18、体上的基因突变造成快速延后检波钾电压（）减少所致。是复极电压，类抗心率失常药及个别抑菌药等均可阻断该电压，使病人间期延长，导致身亡。病人肾脏风波发生于夜晚，多因触觉受剌激诱发，如夜晚忽然响闹铃，忽然响电话铃声等。医治可用受体阻滞剂；要防止声音剌激，保持血钾水平正常（）。LQTS癌症的基因基础及抗生素的选择是坐落第对染色体上的钠通道基因突变造成平缓钠通道失活障碍，不能完全关掉，仍有平缓钠电压（）内流。这种病人在运动时，间期可减短，故对这种病人毋须限制运动。受体阻滞剂对病人疗效不佳，这种病人医治可用左心交感神经摘除术、或。即使先天性是遗传病，但在临床上，其外显力并不明显，有时病人的心电图不显
19、示异常，只有在基因检查时才会发觉。基因检查除了为确诊先天性提供了可靠的方式，也使医治更有针对性。综合征综合征的特点是：左侧腰间导联ST段压低伴右束支传导阻滞。肾脏结构正常。可发作致命性室性快速性心率失常：室速、室颤。一种离子通道基因突变SCN5A（编码钠通道）造成右室心外膜个别部位过早除极是这些家庭性原发性心电疾患的病理基础。综合征综合征的心电图标志的心电图主要特征是J点上抬，继之以下斜型ST段抬升和倒置T波，QT正常甚至减短。这些变化在V1至V3导联最突出。且伴不同程序的右束支传导阻滞图形综合征最容易诱导离体心外膜组织
20、标本形成ST段抬升和2相折返的方式是阻滞钠通道。因而可能降低钠通道密度和传导性的基因突变成为首选。1998年报导了与综合征相关的第1个基因。综合征综合征按照心电图分三型：1型：J点抬升：小于2mm,T波：负向，ST-T形态：下斜型，ST段终未部：渐下斜2型：J点抬升：小于2mm，T波：正向或负向，ST-T形态：马鞍型，ST段终未部：压低小于1mm。3型：J点抬升：小于2mm，T波：正向，ST-T形态：马鞍型，ST段终未部：压低大于1mm。综合征确诊：按照心电图及临床病症，必要时作抗生素迸发试验。综合征从相关基因分
21、析猜想Ito类抗生素及其它抗生素作用可能有一定效果,但目前无循证医学证据。目前抗生素包括胺碘酮、受体阻滞剂、奎尼丁，但无肯定效果，ICD是惟一能避免身亡的举措，且应该对有病症或无病症但电生理检测阴性者考虑植入ICD。短QT综合征短综合征的特征可归纳为：未发觉明晰器质性肾脏病；QT间期显著减短，大部份病人，病人心电图胸导联上T波高尖且对称是特发性短综合征的表现；肾脏电生理检测心室有效不应期，心室易损期显著降低；短QT综合征头痛、眩晕：除室速或室颤发作外，部份病人有阵发性气胸，心房有效不应期也显著减短；常有心性身亡的家族史，但也有充溢病例；不同年纪和性别均可发病，并以常染色体显性形式遗传。短
22、QT综合征短综合征发病机制：因为HERG（KCNH2）基因形成突变，造成快速激活的延后检波性钾电压（r）基因功能提高使病人心肌动作电位时程、有效不应期和间期减短，使电不均一性强化，放大了病人的不应期离散度和复极离散度。病人高发室速、室颤或哮喘。短QT综合征诊治：潜藏式复律起搏器（）是目前短综合征唯一有效的治疗和防治身亡的手段。抗生素：因r基因功能增益是短综合征的离子基础，精典抑制r抗生素索他洛尔可能有作用，但实践正好相反，索他洛尔不能降低短综合征的ERP和QT间期。不能抑制突变后的r。可能由于通道蛋白的结构改变后，大大增加了通道与索他洛尔的亲和力。短QT综合征而电生理检测意外发觉，氟卡胺可延长ERP和抑制短综合征诱发的室速、室颤。为抗生素医治提供了新的思路。