钙离子通道阻滞药发展导论
钙
通道阻滞药（,CCBs)是上个世纪60年代发展上去的具有重要理论意义和适用价值的一类抗生素，是心血管抗生素研究的一大突破。
但凡能制止细胞内兴奋钙降低或阻碍兴奋钙与细胞内“钙结合蛋白”结合的抗生素，都可觉得具有钙拮抗作用。
1.
钙离子阻滞学说的诞生
1883年，法国外科大夫、生理学家林格（，1835～1910ⅲ类钾通道阻滞剂的是，林格氏液即复方硝酸钠注射液的发明者）在离体蛙心实验中发觉，用不含钙和钾的生理盐水灌注蛙心，不能维持心肌的收缩；用含少量的钙和钾的生理盐水灌注时，蛙心可持续跳动数小时。而在此前生理学家一般使用生理盐水作为灌液，只能使乌龟肾脏保持约半小时的跳动。林格就是这样发觉了这些以他名子命名的氨水。这些碱液对实验生理学的贡献颇大。
林格据此第一次提出Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子。1901年，人们将这一观察结果扩充到平滑肌的收缩。60多年后，即20世纪40年代，美国的和（1943年），法国的和（1947年）发觉，将Ca2＋直接加入胸肌纤维，可使胸肌形成收缩，而其他离子如Na＋、K＋、Mg2＋等没有这样的作用。由此迸发起人们对钙的细胞内作用的极通州趣。现今认识到钙离子参与了广泛的细胞代谢过程，一般被觉得是普遍存在的第二信使。
CCBs的发觉始于筛选出的冠状动脉扩张剂的毒理学研究。20世纪60年代初期，好多药业公司开始了一项针对冠状动脉循环的抗生素研制项目，以发觉用于医治心腹痛的冠状动脉扩张剂。其中就包括美国赫希斯特物理公司研发出的代号“512”的抗生素。三年后总算有了结果：来自亚洲各国的1000名心腹痛病人出席的试验中，70%以上对此类剂型做出反应。这个药就是普尼拉明（），它获得“心可定”这个商品名，并被世界上20多个国家采用，但无法使这一剂型被日本采用。
而另一家药业公司，美国克诺尔公司的物理家费迪南德·登格尔在1959年合成了D365。登格尔恐怕这些物质有止痛和局部麻醉的特点，而且也影响血糖和血管。1961年夏季对人的肾脏的进一步试验否认了这一猜测。接着进行了三年紧张的临床试验。1963年9月，克诺尔公司推出了这些剂型，它被称作维拉帕米（），商品名“异搏定”，对个别心率失常效果挺好。
这两类抗生素是如何发挥冠脉扩张作用的呢？两家公司难以对其产品进一步的作用机制作出解释。因此，两家公司向美国弗莱堡学院生理学院长弗兰克斯泰因（，1917-1992）求教，瞧瞧他能够解决这一问题。
弗兰克斯泰因1917年出生于法国阿斯查芬堡。第二次世界大战中断了他的职业生涯；在此期间，他作为韩国部队的战俘被关了三年。随着二战的结束，弗兰克斯泰因得以在海德堡学院毒理学系艾希霍尔茨院士的领导下，于1947年完成了毒理学和药理学的“训练”。
许久以来弗兰克斯泰因的专门领域就仍然是离子研究和心肌能量供应。他的研究集中在高能乙酸盐、心肌收缩性和激动-收缩耦合的代谢方面之间的关系。当他沉溺在这项工作时，他对阳离子与心肌收缩过程的互相作用形成了兴趣。
此次他马上与朋友一起举办了抗生素的研究。通过离体家兔乳房肌实验，她们发觉这两种新药可以扩张冠状动脉，但同时也造成胸肌的舒张，即拮抗胸肌的收缩。她们模仿了简单的从从林格氏液中去除Ca2+对肾脏影响的实验，结果发觉维拉帕米对肾脏的作用与氨水中去除Ca2+后作用相像，能增加肾脏的收缩性，而不影响Na+依赖性动作电位的变化和幅度。这种效应与β受体阻断剂有着显著的不同，可以通过下降钙离子、肾上腺素能儿茶酚胺的含量或强心苷来迅速中和，恢复Ca2+对心肌的收缩作用。
在1963年11月到1964年秋天这段较短的时间内，弗兰克斯泰因就这样发觉了一种崭新的分子层面上的作用机制。这两种新药既减少心肌收缩力，又不影响其动作电位，类似心肌细胞脱钙现象，又可以使激动收缩脱偶联，但是，这些抑制作用可以被钙离子逆转。于是，凭着敏锐的直觉，弗兰克斯泰因觉得这两种抗生素一定是阻断了钙离子的内流。他于1967年巧合地使用了“钙拮抗剂（）”这一术语。
就在这个时侯，美国毒理学家内勒（G.）博士向弗兰克斯泰因提供了硝苯地平样品，并提出硝苯地平也可能是一种CCBs。弗兰克斯泰因否认硝苯地平除了是一种CCBs，并且是他测试过的最有效的CCBs。随着时间的推移，CCBs渐渐成为医治心腹痛、高血糖及个别类型心率失常的新抗生素。
1959年脑益嗪曾作为抗晕动病的抗胆碱酯酶药用于临床。几年后，发觉脑益嗪具有强悍的抗血管收缩活性，导致毒理学家的兴趣。直至1968年，才认识到它的抗血管收缩作用机制是抑制钙通道、阻止钙离子内流的结果。
还发觉了异丙肾上腺素与心肌钙调素分泌的关系。他发觉，阻断由钙依赖性ATP酶的过度激活而形成的高能乙酸盐，可以避免此后的心肌坏死。那些都与CCBs的作用有关。
弗兰克斯泰因团队的研究表明，所有特异性的CCB都可干扰已标记的Ca2+步入心肌的摄入，避免细胞内有害的Ca2+超员导致心肌坏死；它们还可以阻断血管平滑肌的激动-收缩耦合，进而减少Ca2+依赖的冠状动脉血管张力，中和所有类型的实验性冠状动脉挛缩。弗兰克斯泰的实验室鉴别了相当数目的符合这种标准的物质，包括D600，硝苯地平，尼鲁地平（,），尼莫地平，哌可昔林（），爱马仕林（），。
采用电流钳技术的研究，这种拮抗剂基本上充当平缓通过肌膜的Ca2+流入的特异性抑制剂，但不(或只有轻微)影响快速的Na+电压。钙离子通道存在多种亚型，以及在各类组织脏器分布及生理特点均有密切关系。放射物理和电生理学研究证明电流依赖性L型钙通道是二氢吡喃CCB作用的细胞靶标。受体理论有助于理解它们的亲和力可随动脉细胞膜电位发生变化。美国毒理学家内勒描述了他与弗兰克斯泰因关于钙拮抗剂术语的争辩。包括内勒在内的一些毒理学家觉得“钙通道阻滞剂”更加合适。弗兰克斯泰因像往常一样诚实而简单地说，钙拮抗剂这个词更合适，因为他想到了这个名称。
弗兰克斯泰因的那些贡献促使了世界范围内关于钙离子阻滞学说的理论和临床研究与发展，发表了成千上万篇论文ⅲ类钾通道阻滞剂的是，并形成了重要的医治疗效。弗兰克斯泰因曾获得阿尔伯特·爱因斯坦世界科学奖、美国临床毒理学学会杰出研究员奖、国际肾脏研究学会杰出肾脏病研究奖，以及法国毒理学和实验医治学会（ASPET）颁授的杰出基础毒理学研究奖等荣誉。
到上世纪70年代末，CCBs被广泛接受用于各类心血管适应症，包括高血糖、心律失常、心腹痛、动脉粥样硬化。CCBs增加高血糖病人的血糖下降，但不会改变正常眼压受试者的血糖。在L型和T型通道上都有活性的抗生素可使慢性肝炎病人愈发获益。CCBs的应用已然赶超了心血管系统，在雷诺现象、偏头疼、神经病理智肿胀和蛛网膜下腔流血中的作用屡被报导。
2.
钙通道阻滞药的开发进展
早在1881年，荷兰物理家(亚瑟·鲁道夫·韩奇，1857-1935)合成出第一个1,4-DHPs（二氢嘧啶）化合物，且成为合成该类化合物的人名反应——韩奇反应，但时隔62年(1943年)才发觉1,4-DHP类化合物具有毒理活性。
1964年，拜耳公司的物理家弗里德希.博塞特博士和专攻循环剂型的抗生素学家武尔夫.法特尔的合作，合成了多种二氢吡喃化合物。其中一种非常引人注目：它最显著地改善了肾脏冠状血管中的血液流动。研究人员将1mg剂型送到狗的舌粘膜上，两、三分钟后其肾脏冠状血管里的血流都会降低，这些作用随即会延续数小时之久。这一化合物就是硝苯地平（心碎定）。
1975年硝苯地平首先在英国上市用于医治心腹痛。因为该药除了扩张冠状动脉，并且也扩张外周血管，1980年硝苯地平被批准医治高血糖，在50个国家得到承认并被接受，1982年它获得德国批准。
“地尔硫卓”作为钙拮抗剂中的第三种重要抗生素（继维拉帕米、硝苯地平以后）于1975年在美国药业公司（田边）的实验室获得成功。台湾研究人员起初想用苯并咪唑类的化合物研制一种抗忧郁药。但是在第一次试验时却发觉这种化合物才能扩张血管。随后经过多次试验，的科学家们确信，原有的苯并咪唑类的衍生物属于弗兰克斯泰因提出的钙拮抗剂之列。1981年，地尔硫卓在美国获得批准上市。地尔硫卓在日本若干年来始终是销售量较大的心血管抗生素。
1992年拜耳公司将革命性的渗透泵缓释技术与硝苯地平相结合，研发成功硝苯地平缓释片。1992年，诺华药业公司推出第三代二氢吡喃钙拮抗剂氨氯地平。该药具有不同于其它CCBs的药代动力学特点，包括见效平缓，作用持久，生物借助度高，血清峰谷水平差别相对较小。该药见效平缓与延长的肝转运速度以及与L型钙通道结合位点的平缓结合有关。相反，氨氯地平作用时间的延长是因为从血清中平缓清理和从结合位点平缓分离的结果。由此形成的有益影响包括无反射性心动过速，血清儿茶酚胺水平和肾素活性不变，以及能否做到每日一次给药的有效医治。
因为氨氯地平服药安全、降压平稳，已然成为最常用的抗高血脂抗生素。早在2003年其销售额就高达43亿欧元。目前在日本销售的CCBs达到10种之多，包括平片剂型和控释剂型，其中氨氯地平成为最多的单片复方剂型的成份之一。
大多数地平类分子具有手性。手性抗生素是以单一对映体使用，以达到降低剂量、降低不良风波发生与增加人体对抗生素代谢、清除负担。因为氨氯地平是带有羟基的酸性化合物，采用酒石酸等分拆剂可以很便捷地进行物理分拆。苯磺酸左旋氨氯地平去不仅氨氯地平中右旋成份，它是我国自主研制的第一个手性降糖抗生素，也是我国拥有独立知识产权的抗高血脂抗生素。
3.
开发其它电流门控钙通道阻滞剂的尝试
电流门控的钙离子通道通常分为L、N、P和T亚型。L-型钙通道，是细胞激动时钙内流的最主要途径.。因为二氢吡喃类（DHPs）钙阻滞药选择性的作用于这种钙通道，因此又称为DHPs敏感的钙通道。
L-型钙通道α1亚基起码富含三种不同类型的钙通道阻滞药（二氢吡喃类、地尔硫卓类及苯烷酸盐）的结合受体。这种结合受体是不同的，其中苯烷酸盐（如维拉帕米）及地尔硫卓类结合位点在细胞膜外侧，二氢嘧啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜内侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过减少通道的开放机率（p）来降低外Ca2+内流量。最近还发觉钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈反比，即通道开放机率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。
第3代新的双氢呋喃类钙通道阻断剂中的，,,和能同时作用L及T型钙通道，对肾出球小动脉也能舒张，故对肾性高血糖有效，并起保护肝脏作用。
1989年罗氏药厂从成千个化合物中，筛选出第一个选择性T-通道阻滞剂-米贝地尔()，商品名为博思嘉()。1997年日本FDA已批准用于医治高血糖和慢性稳定型心腹痛。实验表明，米贝地尔对T通道的阻滞作用较对L型通道作用约强10倍；当T-型钙通道被完全抑制后，亦可抑制L-型钙通道。米贝地尔上市一年后被曝出严重的抗生素互相作用及由此形成的致死性不良反应而被迫撤市。
研究人员进一步认识到电流门控钙通道家族成员还有P/Q-型钙通道亚基-Ca（V）2.1、N-型钙通道亚基-Ca（V）2.2、R-型钙通亚基-Ca（V）2.3、T-型钙通道亚基Ca（V）3.1-3.3这种通道类型，抗生素开发方面早已付出了相当大的努力，存在医治前景的病症包括腹痛、癫痫、情感障碍、神经退行性疾患。可惜，与L型通道拮抗剂的情况相反，迄今为止在开发这种通道类型具有医治作用的小分子拮抗剂方面缺少成功。
陈鲁原
广州省人民诊所心外科
广州省心血管疾患研究所