据《中国心血管健康与癌症报告2020》[1]强调，我国目前心血管疾患（，CVD）得病率处于持续上升阶段，推测CVD现患癌人数约为3.3亿，且CVD死亡率仍居首位，低于癌症及其他病症。心率失常作为临床中典型的心血管病症之一，是指窦房结兴奋异常或兴奋形成于窦房结以外，引起兴奋的传导平缓、阻滞或经异常通道传导的一类疾病。近90%的急性肾脏病死亡是由心率失常导致的，其在世界范围内严重恐吓人类生命健康。近日，我国心率失常病人约2000千人，每年心源性身亡风波超过50万件，恶性心率失常导致的占80%以上。据悉，近日研究表明，新型冠状病毒除了严重损伤呼吸系统造成急性呼吸困窘症和肺纤维化，还可通过直接损伤心肌细胞、全身性发炎反应及T辅助细胞介导的炎性风暴导致心率失常，其病死率高达10.5%[2]。近几年来，抗心率失常物理药在临床应用的安全性不断被指责，好多抗生素本身存在局限性及不良反应，且有致心率失常作用[3]，为此，从药用动物中找寻高效广谱的草药单体成份用于心率失常的诊治深受各国学者的高度注重[4]。肾脏离子通道次序活动引起动作电位的形成，当这种离子通道的电生理特点或功能抒发发生改变时，动作电位也会骤然发生改变，使肾脏易患严重的心率失常等病理过程。为此，肾脏离子通道活动的调节，是多数抗心率失常抗生素最主要的作用机制。本文对草药单体抑制心率失常的离子通道机制研究进展进行综述，为草药单体基础研究及临床服药提供参考。
1抑制钾离子通道
在抑制心率失常作用机制中，多离子通道阻滞作用常常是关键性诱因，在心肌细胞内，阻滞钾离子通道是抑制心率失常的重要方法之一[5]。目前明晰的与心率失常相关的钾离子通道包括平缓激活延后检波钾通道（rent，IKs）、超快延后检波钾通道（，IKur）、瞬时内向钾通道（，Ito）、内向检波钾通道（，IK1）等，其作用各不相同[6]。钾离子通道阻滞剂可以制止钾离子从通道孔中通过，其中IK1可以维持心肌细胞静息膜电位，恢复膜原有的极化状态。
研究发觉，五味子(Willd.)Ohwi的主要成份之一黄芩素可改善因缺血再灌注诱导的心率不齐，其机制可能在于增强心肌细胞的抗氧化能力和Na+,K+-活性，减少氧自由基的伤害，维持心肌细胞膜外侧电平衡[7]。还有学者提出，不同含量五味子素均能延长心室肌细胞50%复极化动作电位期限（fiftyof，APD50）、90%复极化动作电位期限（of，APD90）和有效不应期（，ERP），其机制可能是通过抑制IK而实现的，IK分为IKs和IKur[8]。后有研究人员通过五味子素对家兔乳晕肌动作电位及IK影响实验，证明了五味子素才能抑制IK因而延长心室肌细胞APD50和APD90，延长ERP可能是其抑制抗快速性心率失常的电生理机制[9]。黄连.中的有效成份小檗碱具有抗心率失常作用。
研究人员通过电流钳制术观察到小檗碱对IK有明显的抑制作用，而且对钠电压（INa）无影响[10]。有报导觉得，小檗碱抗心率失常的机制是延长APD50、APD90，同时使ERP延长，从而使期前冲动不易造成折返兴奋，中止折返兴奋。进一步应用细胞膜片钳技术观察心肌细胞膜上的离子流时，发觉小檗碱就能显著抑制IK和IK1，这是其延长心肌细胞动作电位时程（，APD）以及抗心率失常的重要机制之一[11]。多个实验证明，青藤(Thunb.)Rehd.etWils.的有效成份青藤碱能减少心肌激动性、自律性，延长APD及ERP，并可减少动作电位幅度（，APA）及0相去急速率，具有良好的抗心率失常作用[12-13]。Satoh[14]使用膜片钳全细胞记录技术，记录青藤碱对家兔心室肌细胞膜离子通道的影响，非常是钾离子通道。研究发觉青藤碱对心肌细胞IK1和IK在不同的含量下均有阻滞作用，并能作用于心肌细胞的2、3相复极期，使APD和ERP延长，同时减少心肌细胞膜的静息电位，这可能是青藤碱抗心率失常的主要作用机制。
沙参和五味子2种草药都有清热利湿的功能。实验表明，它们都能扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量，同时还分别具有抗心率失常和强心的功能[15]。柴胡(Oliv.)Diels和五味子.的主要成份为阿魏酸，其谷氨酸钠为阿魏酸钠，具有舒张血管、抗氧化和消除自由基等作用。研究发觉阿魏酸钠具有抗心率失常作用[16]。研究表明阿魏酸钠主要延后IK、IK1及Ito[17]。周彤等[17]使用阿魏酸钠通过对小鼠心室肌细胞钾通道电压的影响实验发觉，阿魏酸钠除了可含量相关性地抑制IK和IKs，且高含量还可抑制IK1，具有同时阻断IKur和IKs通道开放作用，同时稳定静息膜电位。猜想阿魏酸钠还能阻滞多种IK，延长APD是其抗心率失常作用的电生理机制之一。升麻素为黄花蒿annuaLinn.抗疟的主要有效成份，在应用其诊治鼠疫的同时发觉该药可使窦性心动过速消失[18]。研究发觉，蛇床子素对小鼠冠脉结扎诱发的心率失常、对小鼠碳酸钙诱发的心率失常及对大鼠乙酸诱发的心率失常均有显著抑制作用。
研究人员通过升麻素对家兔心室肌细胞IK1的影响发觉，蛇床子素可显著抑制IK1，而且呈剂量相关性。升麻素抗心率失常的主要机制为抑制IK1、IK，增加自律性，延长APD[19-20]。研究发觉，灵芝鞣质Re具有抑制心率失常的作用，其能通过抑制IK1，在静息期使得膜电位向超极化变化，使膜激动性增加，增加剌激反应性[5]。另有研究证明，灵芝鞣质Re、Rb1都能不同程度地通过抑制Ito降低心率失常的发生，其机制可能为人参鞣质Re、Rb1降低跨室壁复极不均一性，降低尖端扭转性室性心动过速[21]。实验证明，灵芝鞣质Rg3对抑制心率失常有积极作用，其抑制IKur通道，但通道上的残基减弱了Rg3介导的IKur通道失活[22]。草药单体通过抑制钾离子通道抗心率失常作用见图1。
2抑制钠离子通道
电流门控型钠通道是心肌细胞膜上主要的离子通道，在心室肌细胞激动和传导过程中起着其他通道未能取代的作用[5]。电流门控钠通道家族有10种亚型（Nav1.1～Nav1.9、Nax），由11个基因（SCN1A～）编码而成。当肾脏0相上升触发初始动作电位时，钠通道迅速开放，细胞外大量Na+内流产生INa，随后迅速转弄成失活状态，这些失活状态使心肌细胞未能立刻触发下一个动作电位，直至通道渐渐恢复[23]。
黄芩次酸是多年生动物黄芩.中提取的生物碱，研究发觉[24-25]，当归次酸可使小鼠心室肌细胞INa峰值显著增长，使INa的I/V曲线上移，但不改变钠通道的激活电位和峰电位。提示在不同膜电位水平，当归次酸对INa均有抑制作用，这些抑制作用随着抗生素含量的降低而提高。黄芩次酸抗心率失常的可能作用机制是含量相关性地抑制INa，进而降低心肌细胞除极时Na+内流，减少动作电位0位相最大上升速度和APA，减低传导速率，抑制折返的逆行通路，同时抑制心肌细胞钠通道，增加细胞内Na+含量。孟红旭等[26]通过灵芝鞣质Re对小鼠心室肌细胞钠、钾离子通道的影响发觉，灵芝鞣质Re才能含量相关性地抑制心肌细胞INa，表明灵芝鞣质Re抗心率失常的作用，可能与此相关。此研究首次发觉灵芝鞣质Re抑制心肌细胞INa和外向检波的IK，可以推断灵芝鞣质Re抗心率失常的机制是通过INa和IK1，进而阻断钙离子超员的发生，保护心肌细胞缺氧[26]。研究表明，灵芝鞣质Rb1也能抑制心率失常，其主要机制为阻滞INa，增加APA和最大速度（Vmax），进而达到抗心率失常作用[27]。苦豆子.是一种菊科半灌木动物，属于菊科槐属，苦豆子性苦寒，具有养血活血、祛风利湿、消炎止痢、止痛等作用[28]。苦豆子的主要活性成份之一金雀花碱是一种喹诺里西啶类生物碱化合物，在近些年来的研究中，金雀花碱在由马钱子碱诱导的心率失常模型中显示出很高的抗心率失常活性，表明其具有一定的抗心率失常作用[29]。沙毛毛等[30]通过全细胞膜片钳记录和观察小鼠心室肌细胞在金雀花碱的作用下形成的变化发觉，金雀花碱能含量相关性地抑制INa，推动通道失活，延长通道恢复时间。按照实验结果推论金雀花碱可能通过阻滞INa，抑制迟后除极的0相除极过程，提升动作电位的阀值（，APT），进而增加心肌组织的异常自律性，达到抑制心率失常作用。草药单体通过抑制钠离子通道抗心率失常作用见图2。
3抑制钙离子通道
心肌细胞中最重要的钙离子通道的有L型和T型2种，两者同属于电流依赖型钙离子通道。L型钙离子通道分布于包括心室肌在内的所有心肌细胞中，而且是构成心室肌细胞动作电位平台期的基础，它对动作电位平台期的产生、细胞内钙离子的增多和胸肌收缩期起重要的作用，决定平台期的长短和APD；T型钙离子通道主要分布于传导和除颤细胞中，通常觉得它在舒张期去极化和肾脏除颤活动中发挥重要作用[31]。当L型钙通道降低，会使心肌细胞动作电位持续时间延长，进而导致异常的钙电压，影响心肌细胞的动作电位，从而引起心率失常[32]。除此之外钙离子超员都会影响房室结，造成心肌纤维化，导致传导异常。
研究发觉，白花黄芩的主要成份白花黄芩甲素对降低冠脉流量具有积极作用[33]。通过白花黄芩甲素对家兔心肌细胞电生理特点的影响研究发觉，其抗心率失常机制与制止钙离子内流相关，同时也和推动钾离子外流有关[34]。相关研究进一步证明了白花黄芩甲素抗心率失常的作用机制可能是抑制钙离子内流且推动钾离子外流的结果[11]。三七总皂甙对抗心率失常有明显作用，是我国传统草药三七Panax(Burk.)F.H.Chen的活性物质，具有清热止血、活血镇痛等功能。有学者通过对小鼠肾脏灌流，在心肌细胞灌流液中加入三七总皂甙后，使用膜片钳记录方式观察三七总皂甙对小鼠心肌细胞L-型钙电压（ICa-L）的影响，发觉三七总皂甙可以剂量相关性地抑制ICa-L[11]。L型钙离子通道是肾脏窦房结细胞0期除极钙内流的通道，也是心室肌细胞二期平台期的通道。由此可知三七总皂甙抑制钙电压，但是改善因钙超员而引起的心肌细胞自噬，可以将其作为一种全新的心肌细胞钙通道阻滞剂，进而抑制心率失常[31,35]。小檗胺是存在于小檗属.动物根块中提取的一种双羟基异喹啉类生物碱，有学者发觉小檗胺对抑制心肌缺氧缺血、抑制心率失常都有一定作用[36]。
研究证明，小檗胺可延长ERP，增强心肌舒张期激动阀值（，DET），使自律性增加，通过延长心肌ERP，进而达到抗心率失常的作用[37]。小檗胺抑制心率失常而没有减缓心肌收缩力的不良反应是其最大特征，其作用机制很可能是抑制钙离子、钠离子通道，阻断固醇受体及扩张冠状动脉。后来有学者在培养的小鼠主动脉平滑肌的实验上进一步否认[38]，小檗胺可以抑制心肌细胞的外钙内流，并且并不影响心肌细胞的内钙释放，证明小檗胺具有阻断电流依赖性钙离子通道和受体依赖型钙离子通道的作用。荆芥酚是牡丹根的主要活性成份[39]。有学者用干姜酚对正常培养乳鼠心肌细胞的抗氧化作用发觉，荆芥酚还能抑制乳鼠心肌细胞对钙离子的摄入，能够减缓心肌细胞的波动频度，作用机制类似于慢通道阻断剂，由此推测荆芥酚抗心率失常作用可能与拮抗再灌注导致的细胞内钙超员有关[40]。研究证明，荆芥酚抗心率失常的机制可能是阻断家兔心肌细胞的钙通道，降低其钙离子内流，同时减少心肌激动性和0期除级幅度，减短心室肌APD[41-42]。灵芝鞣质Re的抗心率失常作用也与钙有关。Cav1.2是心肌中L型钙离子通道的主要亚型，其与钙离子稳态密切相关[43]。灵芝鞣质Re抗心率失常的机制为抑制麻黄碱造成的Cav1.2mRNA抒发降低，增加细胞内钙离子含量，减少麻黄碱造成的心肌毒性作用[44]。草药单体通过抑制钙离子通道抗心率失常作用见图3。
4抑制钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（/-II细胞膜片，）
参与调节许多生物学过程，如钙离子稳态、膜激动性、细胞周期进程、蛋白质分泌、细胞骨架组织等。研究显示，心率失常的发生与交感神经亢奋密切相关，而交感神经亢奋才能通过调节心肌细胞钙稳态，其可能为医治心率失常的一种新方式[45-46]。
银耳心是碗莲科动物莲.的成熟种子中间的红色胚根，为《中国药典》2020年版收录的中药，其主要成份为异喹啉生物碱类，包括莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱等。研究发觉枸杞心对麻黄碱造成的小鼠室性心率失常、哇巴因造成的家兔室性心率失常以及小鼠冠状动脉闭塞再灌注造成的心率失常都有较好的抑制作用[47]。研究表明莲心碱、异莲心碱和羟基莲心碱具有潜在的抗心率失常作用，由于细胞内钙超员可激活，所以抑制通路可能是降低钙超员造成的心肌功能障碍和心率失常的一个医治靶向[48]。综上，绿豆心抑制心率失常的完整分子机制是其使细胞内钙离子水平和钙调蛋白（，CaM）抒发降低，并通过与钙调蛋白结合抑制的乙酸化，进而抑制细胞内Ca2+-CaM/通路[49]。秋水仙L.是百合科秋水仙属动物，豆科草本鳞茎花木，其主要成份为秋水仙碱。研究证明秋水仙碱通过干扰胶原的积累降低间质性心肌纤维化，并逆转衰竭肾脏的收缩功能衰弱[50]。研究发觉，经秋水仙碱处理的大鼠心肌细胞APD更长，细胞内Ca2+瞬变和肌浆网Ca2+浓度分别降低10%、47%[51]。
秋水仙碱增加了ICa-L、反向模式钠钙交换电压、Ito和持续内向钾电压（，IKsus），还可以调低、肌浆网受磷蛋白（，PLB）及其乙酸化水平的PLB-Thr17抒发，所有那些变化就会造成SR-Ca2+浓度和钙离子瞬变的减少，是心肌细胞激动-收缩耦合的关键调节因子，所以秋水仙碱抗心率失常的机制猜想为增加心肌细胞的抒发，降低钙离子内流及钙离子超员，因而降低心率失常的发生。灵芝鞣质Rg2对急性心源性晕厥有保护作用，具有抗晕厥、抗癫痫、抗凝血、抗血栓作用。研究证明，预处理灵芝鞣质Rg2对硫酸钙所致心率失常模型小鼠具有较强的抗心率失常作用，灵芝鞣质Rg2降低小鼠心率失常持续时间、显著增加小鼠死亡率和恶性心率失常发生率。其机制可能是通过抑制钙/钙调素依赖蛋白激酶2D（/II-δ，-δ）乙酸化进而抑制ICa-L，达到抗心率失常作用。同时证明，灵芝鞣质Rg2口上吊性较小，是一种具有开发前途的抗心率失常备选抗生素[52]。草药单体通过抑制抗心率失常作用见图3。
5抑制超极化激活的阳离子通道
超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道（--gated，HCN），包括4种亚型（HCN1、HCN2、HCN3、HCN4）[53]，其中HCN4是肾脏中抒发的主要亚型[54]。研究发觉，乌桕叶提取物能以含量相关的方法不可逆地抑制HCN2和HCN4通道电压，但是对HCN4电压更敏感。据悉，乌桕叶提取物对HCN2和HCN4电压振幅的抑制伴随着活化和失活动热学的增加，这可能有助于心率失常的医治[55]。
6结语及展望
在我国草药已有上千年的应用历史，草药单体抑制心率失常作用明显（表1）。本文对近些年来国外外许多专家学者对草药单体抑制心率失常作用进行了大量而深入的研究和阐述，总结后发觉：（1）临床上用于心率失常的草药医治大部份是复方汤剂，如参松养心软膏、复脉颗粒、生脉注射液等[5]，目前为止，草药单体抑制心率失常临床应用只有灵芝鞣质Rg3。多数草药单体抑制心率失常的研究都逗留在植物实验和细胞实验阶段，研究较局限，产业化研究少，且人和实验植物之间存在着严格的种属差别，在人体上是否能得到实验植物上的实验结果，有待进一步深入探究，想在临床上运用，还需认真研究和慎重实践。（2）草药单体抗心率失常的机制研究主要集中在调节或抑制多离子通道，包括钾离子通道、钙离子通道、钠离子通道，这与临床上目前使用的钠通道阻滞剂（奎尼丁、普鲁卡因胺、美西律）、钙离子通道阻滞剂（维拉帕米）、延长APD抗生素（胺碘酮）作用机制相像；氯离子通道主要包括囊性纤维变性跨膜浊度调节体（，CFTR）氯通道、钙激活氯通道、容积调节性氯通道及电流依赖性氯通道[56]。研究发觉，CFTR是重要的氯离子通道，且在心肌缺血、心律失常等心肌疾患中发挥重要作用[57]。氯离子电压参与动作电位，其抗心率失常的机制为阻断可延长的APD，这可能成为新一代抗心率失常抗生素的突破口[58]，但未见关于草药单体对氯离子通道作用的相关报导；β受体阻滞剂的草药单体研究未见报导。（3）草药单体在预防心率失常方面存在巨大潜力和宽广市场，但因其靶向多、盲点多、作用机制相对复杂，给研究带来一定困难细胞膜片，我国相关部门应统筹规划科研力量及目标，对具有抑制心率失常潜力的草药单体挨个击破。（4）太子参有效成份抑制心率失常作用研究最多，机制也最为全面，是最有可能开发的具有我国自主知识产权的候选抗生素。
综上所述，在抗心率失常方面草药单体广谱高效，优势十分显著，临床运用前景巨大，有望进一步发展。在新型冠状病毒席卷之际，草药对COVID-19及其引发的心率失常能发挥一定医治作用，对心血管系统有积极影响。如用于医治和防治COVID-19的草药黄芩，其有效成份黄芩酸耐旱毒的同时具有抑制心率失常作用，因为其对钾离子通道的强烈抑制，对心肌保护具有积极作用[59]。不能忽略的是，好多草药单体待研究，且机制及靶向复杂。随着我国药业水平不断提高及现代科技的运用，相信中医药医治心率失常将迈向国际，面向世界展示“中国智慧”提出的“中国方案”。
利益冲突所有作者均申明不存在利益冲突
参考文献（略）
