糖基化修饰调控细胞内好多重要的生理功能。譬如说，蛋白质的正确折叠和运输离不开糖基化的参与，再者，细胞膜上的糖蛋白和糖脂在细胞之间的交流过程中也饰演着不可或缺的角色。为此，传统的观点觉得蛋白质和脂质是糖基化修饰的主要载体，但这一观点现在或将被改写。
2021年5月17日，来自哈佛学院物理系的R.和RyanA.Flynn研究团队在Cell刊物上发表了题为SmallRNAsarewithN-andontheofcells的研究文章，首次报导RNA是不仅蛋白质和脂质之外第三个主要的糖基化载体，并阐明了其在细胞膜表面可能具有重要的生理功能。
该研究工作基于她们之前开发的一种糖基化组学的鉴别方式【1，2】。简而言之，通过给前体糖基标记上一个叠氮官能团（比如本研究用到的），一旦它们被整合到细胞内的糖蛋白(也包括糖类)组以后就可以与探针交联，因而被富集以及进行后续的鉴别剖析。利用这样一个系统，作者在被标记的细胞中富集到了高含量的RNA样品，这说明RNA上可能也存在糖基化。但在此之前，还没有人将糖基化与RNA联系在一起，于是作者由此展开了探究。
作者首先借助RNA印纪实验证实处理可以含量梯度和时间梯度的下降细胞内的水平，并排不仅体系中DNA与蛋白质的干扰。据悉，她们在处理的大鼠肠道和肝脏组织中也同样监测到了被标记的RNA。这种实验结果表明无论是在体外培养的细胞系还是动物体内都是广泛存在的。
在此基础上，作者尝试去回答围绕的两个核心问题。第一，细胞中什么RNA上存在糖基化修饰？第二，上糖基的结构是哪些？通过蔗糖梯度离心实验，作者发觉这种糖基化的RNA主要是小RNA(与蛋白质的糖基化不同，这种修饰在RNA上的聚糖主要是一些小分子的官能团，且种类愈加集中。比如，在293T和H9细胞的中富集到大量的盐藻糖,而在HeLa细胞的则包含大量的唾液酸修饰。据悉，作者发觉的形成依赖于精典的蛋白质N-糖基化的代谢途径。
最后，作者企图去找寻那些潜在的生理功能。首先，作者发觉那些主要富集在活细胞的细胞膜外部，由此作者推断这种定位于细胞表面的可能会与细胞膜上的糖蛋白和糖脂具有类似的功能，比如参与细胞之间的交流，联接等等。进一步的研究则表明，这种细胞膜上的除了可以被RNA抗原所特异性辨识，还可以与同样定位在细胞膜上的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素受体()结合，这说明不仅糖蛋白和糖脂，也可以充当受体的直接官能团，并在免疫调控中发挥重要的生理功能。
总的来说，该研究团队的发觉具有非常重大的科学意义：首先，她们阐明RNA也可以作为糖基化的载体细胞膜糖蛋白，但是否认了在体内是广泛存在的，首次将糖生物学与RNA联系在一起，开辟了一个新的研究领域。其次，她们的研究发觉可以充当细胞膜受体的直接官能团。考虑到受体在免疫调控中的重要功能【3】，这意味着在寄主免疫防御、肿瘤免疫逃逸、自身免疫性疾患等生理和病理过程中可能发挥重要作用，而这项研究则推开了这一研究领域的房门。
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专家点评
伊成器院士（上海学院生命科学大学，清华-北大生命科学联合中心）
糖基化调节着多种重要的生命过程，并一般修饰蛋白质和脂类。在近来发表于Cell的一个工作中，Flynn博士和他的朋友报导了一个有趣的发觉：RNA也发生了糖基化。她们通过代谢标记、RNA测序等物理与生物学手段，发觉一组小RNA可以被糖基化，其中Y-RNA和一些snRNA、分子优先被糖基化。她们进一步表明，由N-聚糖而不是O-聚糖组成，而且含有唾液酸与岩藻糖。更令人惊奇的是，这种糖基化的小RNA可以定位于细胞表面，但是被糖基化结合受体所辨识。
其实在RNA上发觉了超过100种不同类型的修饰，但从来没有报导过聚糖可以作为一种“修饰”，发生在RNA上。之前，只有简单的醇类RNA修饰是已知的，比如，及其衍生物。为此，复杂聚糖作为一种新型RNA修饰，无疑是一个非常意外和新颖的发觉。这一工作联接了糖生物学和RNA生物学两个完全不同的领域，并为未来的研究工作开辟了崭新的方向。
与许多“开天辟地”的重要发觉一样，这一工作也留下了众多疑点，有待未来的科研工作进行阐释：（1）糖基化RNA的分子结构没有被定义。聚糖是直接联接在RNA上，还是在N-聚糖和RNA之间有一个联接分子或联接结构？作为一种新型的RNA修饰，其精确物理结构的鉴别至关重要；（2）的修饰酶及催化途径尚不明晰。虽然作者表明参与糖蛋白生物合成的已知酶也作用于，但将聚糖（或则第一步反应是催化脂类？）与RNA联接上去，是否是一个酶促过程尚不清楚。尤其是考虑到催化聚糖的酶与蛋白质、脂质是共享的，倘若有一种特异性催化糖基化RNA的酶，对于这些新修饰未来的生物学功能与机制研究将是至关重要的；（3）糖基化RNA的细胞定位及其定位机制有待进一步解析。也许可以基于聚糖和RNA的相邻性，设计毗邻标记，因而实现其活细胞上的成像；（4）糖基化RNA的修饰水平未知，其生物学功能与意义有待解析。
基于糖基化RNA分子细胞表面定位的特性，不仅其生物学功能与调控之外，恐怕会给人一系列的想像空间：从合成生物学的角度，是否可以作为单细胞的一种新型二元条码？尤其是RNA可扩增的特性，恐怕会促使这一条码十分方便；从临床医学的角度，是否可以作为癌症诊治的全新生物标志物？甚或是否会被分泌，因而具有外泌体的一些特点和用途？其实，在形成诸多假定之前，或许须要通过大量的工作，首先解答包括上述提到的一些的基本和关键问题细胞膜糖蛋白，因而有序推进这一全新领域的发展。
参考文献
1.Hang,H.C.,Yu,C.,Kato,D.L.,and,C.R.(2003).Aofmucin-typeO-.Proc.Natl.Acad.Sci.,14846–14851.
2.Saxon,E.,and,C.R.(2000).Cellbya.,2007–2010.
3.Duan,S.,and,J.C.(2020).asCellin.Annu.Rev..38,365–395.