胆红素是固醇化合物代谢的终末产物，固醇代谢衰弱可致血脂水平下降而形成。临床研究否认，高胆固醇血症与、高以及高脂血症之间存在着紧密相关性，并可诱发炎性反应，加重血管内皮损伤，最终加速和的进展。
现已发觉多种转运蛋白参与了心脏近曲小管对血糖盐的转运过程。包括胆固醇重吸收蛋白：血糖盐阴离子转运体1(URAT1)，有机阴离子转运体4(0AT4)和转运体9(GLUT9)；胆固醇分泌蛋白：有机阴离子转运体（OAT)家族蛋白、尿酸盐转运体（UAT)、多药耐药蛋白4(MRP4)和钠依赖的憐酸转运蛋白（NPTs)，以及其他途径的转运蛋白和辅助蛋白等。
一、高胆固醇血症对四肢代谢的影响
胆固醇在正常人体代谢中因为形成过多或排尿不足而导致水平下降，当间隔的两次空腹血胆固醇水平低于/L(男）或/L(女）时，被称之为高胆固醇血症（hypei.ui.，HUA)。等发觉血尿黏度与血糖下降水平及相对危险度呈显著正相关。
焦喆等研究了高胆固醇血症和糖尿病前期之间的关系，否认高胆固醇血症才能加重胰岛素抵抗.使得糖尿病Ⅲ期病人进一步发展为糖尿病，同时胰岛素抵抗又促使了血胆固醇的生成，加重高胆固醇血症。
临床上高胆固醇血症也常与伴发。一项人选了26项研究，例中风病人的Meta剖析研究发觉，高胆固醇血症是中风病人发病的独立危险诱因。
随着对HUA研究深度和广度的不断加深，人们对于HUA在心血管病症方面的认识，已从独立危险诱因逐渐向多诱因相关的预测因子转变。
研究提示HUA对哮喘的作用是基于与其他危险因子如高血糖、、等的二次关联上发生的，并觉得HUA对哮喘的病史、转归及病死率有重要的预测价值。
综上，均提示高胆固醇血症在哮喘的发生和发展中可能起到推波助澜的作用。据悉，一项人选了16项研究例病人的Meta剖析研究发觉，高胆固醇血症降低病人痛风的发生率。这说明除心血管病症外，高胆固醇血症与严重害处人类生存的脑血管病症发生也存在关联性。
不仅心脑血管病症外，高胆固醇血症还和肝脏疾患密切相关。我们课题组在高血糖血症小鼠模型中否认了血胆固醇水平下降可加速小鼠的心脏损害，心脏病理显示显著的肾小管肥大、扩张，肾间质炎性细胞浸润，血尿酸显著下降在一项RCT研究中，随访对象为英国数据库系统的例病人，随访时间历时25年。
研究发觉，血胆固醇水平增高的病人发生（，)的风险是血糖正常病人的2.14倍。同样，在人群危险性试验中发觉，血胆固醇每下降59.5umol/L，CKD发生的风险降低7%~11%。
Liu等的一项新近研究中，选定了788例接受了冠脉活检但肾功能正常的受试病人，将其分成高胆固醇血症组和血胆固醇正常范围组，研究表明高胆固醇血症组是病人发生">急性肾损伤的高危诱因.而且多部份病人须要心脏取代诊治。
血胆固醇含量下降剌激肾小管内胆固醇盐结晶的析出，导致相应肾小管的溶栓和断裂.加之胆固醇盐结晶本身所造成的炎性反应，共同减缓了肾功能的进展。而肾功能的增长会进一步减少胆固醇的排尿，结晶沉积和炎性反应程度进一步加重，最终加速肝脏病的进程。
我们课题组在细胞表型转化方面做了部份工作，肾小管上皮细胞表型转化，抒发a平滑肌肌动蛋白（a-，a-SMA)，形成大量细胞外基质成份，堆积在肝脏间质，是肾间质纤维化的重要发生机制。
研究显示，高胆固醇血症肾损害小鼠模型中，a-SMA抒发明显下调，E-蛋白抒发明显上调；别嘌醇处理的血糖性肝炎小鼠，肾小管上皮细胞转分化标志物a-SMA抒发明显上调，E-蛋白抒发上调；在体外培养的肾小管上皮细胞中，血糖剌激肾小管上皮细胞转分化，胆固醇转运蛋白抑制剂可抑制胆固醇剌激的肾小管上皮细胞转分化。
否认高胆固醇血症可能通过诱导肾小管上皮细胞表型转化，促使肾间质纤维化的进展。
二、尿酸转运蛋白分类
因为胆固醇酶基因的沉默，造成人类难以将胆固醇分解为溶化度更高的尿囊素，造成胆固醇生成过多或排尿增长的病人出现高血糖血症。
已知胆固醇的代谢过程包括滤过-重吸收-分泌-分泌后重吸收四个步骤，不仅滤过不须要转运蛋白参与外，其余胆固醇代谢过程均须要胆固醇转运蛋白发挥作用，因而将胆固醇转运蛋白分为重吸收蛋白和分泌蛋白两大类。
血糖重吸收蛋白包括：血糖盐阴离子转运体1(URAT1)；猕猴桃糖转运蛋白9(GLUT9)；有机阴离子转运体(OAT)家族蛋白中的0AT4。
胆固醇分泌蛋ft包括：坐落基底两侧膜的0AT1和0AT3，以及坐落棒状上皮细胞顶膜的胆固醇盐转运子（UAT)；多药耐药蛋白4(MRP4)和憐络合物转运蛋白(NPT1/NPT4)。
据悉还存在其他途径的胆固醇转运蛋ft，比如ABC转运蛋内2(ABCG2)和转运体支架蛋白(PDZKl)。这种转运蛋A的抒发过量或不足，均能影响正常血糖转运途径.导致血浆胆固醇含量的异常，因而导致高血糖血症及其他相关的四肢疾患。
三、尿酸转运蛋白结构与功能研究
1.血糖重吸收蛋A:
(1)胆固醇盐阴离子转运体1(URAT1)：2002年R本学者等首次发觉了在肾皮质近曲小哲上皮细胞哲腔膜侧大量抒发血糖盐阴离子转运体1，并检查到该蛋A在近曲小哲内重吸收胆固醇的量高达50%左右。
URAT1属于有机阴离子转运体（0AT)家族，基因编码的URAT1定位于llql3，包含10个外显子和9个内含子，是由555个多肽残基12个跨膜结构域以及-NH2和-C00H组成的完整跨膜蛋白，其cDNA全长细胞膜糖蛋白，编码区，其多肽序列与0AT4有42%的同源性。
URAT1通过介导皱襞内的胆固醇与近曲小管上皮细胞内无机阴离子（Cl-)、有机阴离子（乳酸盐和硫酸盐）的交换因而将胆固醇从胃壁内重吸收至上皮细胞内，重吸收作用依赖于胃壁两边的含量梯度和电物理梯度。
URAT1基因突变会影响血糖的重吸收过程，导致血胆固醇水平的异常。Shima等和Guan等分别在日木和中国的受试者中，否认了中的多态性与高血糖血症密切相关，而G774A的突变又会造成原发性低血糖血症。
因而，等提出无论是原发性高血糖血症还是高血糖合并心脏损害，其病人的URAT1基因都存在突变现象，这更有力的说明了URAT1参与了血糖的重吸收过程。
URAT1对于底物的选择特异性，使其成为临床抗生素的新靶向，如苯溴马隆、、苯磺唑酮、氯沙坦和非诺贝特作为URAT1的抑制剂，可增加血胆固醇水平。
最新研究发觉，酰基与URAT1转运存在剂量依赖性，高剂量甲基果酸（&150mg/L)可抑制胆固醇的重吸收，而低剂量（50~100mg/L)可抑制其排尿，这些现象被研究者称为甲基果酸在血糖排尿上的双重效应。
(2)猕猴桃糖转运蛋白9(GLUT9)：GLUT9亦称电势驱动胆固醇转运蛋白1()，属于蓝莓糖转运家族。编码基因坐落4pl5.3-pl6染色体上，富含14个外显子，其中包括1个非编码子和3个编码子。
GLUT9由12个跨膜螺旋环和坐落细胞膜胞质面的甲基末端及甲基末端组成。因为羟基末端的差别性，又将GLUT9分为2个亚型，分别是抒发于基底膜的和抒发于细胞膜的GLUT%，也有研究者将她们命名为剪接变异体（异构体），即长型异构体()和短型异构体（)。
等在爪蟾卵母细胞中转人了两种亚型.发觉她们都参与了胆红素重吸收过程。又由于GLUT9是胆固醇和猕猴桃糖的双重转运蛋白，所以糖尿病或就会竞争性的影响血糖水平。
诸多研究提示，GLUT9基因的突变与血胆固醇水平相关。等研究法国人基因组，发觉对血糖含量有1.7%~5.3%的变量贡献率，在此基础上还发觉其贡献率存在男女差别性，分别为男性的5%~6%和女性的1%-2%，但是在爪蟾卵模型中否认了其胆固醇转运作用。
李长贵等否认了坐落GLUT9基因第一外显子起始点上游处的多态性会降低中国汉族女性原发性高胆固醇血症的发病率。
现在，越来越多的研究者们开始把重心放在了GLUT9相关抗生素的开发上。比如中药中的丙磺舒，苯溴马隆，氯沙坦等，以及与别固醇醇的复合剂型（)都能降低GLUT9的抒发量，进而影响血糖的重吸收过程。
西药方面，Hu等和胡庆华等分别在氧嗪酸钾盐诱导大鼠形成高胆固醇血症模型上发觉和菠萝苷也有类似作用。那些研究为推动GLUT9能作为促血糖排尿抗生素的新靶向作出了贡献。
(3)有机阴离子转运体4(0AT4):有机阴离子转运体4(0AT4)属于家族，是已发觉的机阴离子转运体家族（OATs)中为数不多的介导血糖重吸收的蛋白。
0AT4由基因编码，其cDNA富含2210个核苷酸对编码的550个多肽残基和12个假设的跨膜区域组成。主要抒发于肾小管上皮的刷状缘侧和基底两侧上，通过转运胆固醇盐与a-酮戊二酸或甲基离子之间的交换完成重吸收过程。
Hagos等否认，0AT4的胆固醇转运作用是通过0H-与胆固醇之间的交互完成的，但比URAT1的亲和力要弱。现已发觉多种0AT4的内源性底物（cAMP、cGMP、PGE2)和外源性底物（、、甲氨蝶呤），以及丙磺舒的竞争性抑制作用，但其临床抗生素作用还有待研究。
2.胆固醇分泌蛋白：
（1)有机阴离子转运体家族(OATs)：自1997年与Sweet提取第一个OAT家族成员OAT1起，至今已发觉10余种亚型的OATs，并将其合称为有机阴离子转运体家族，由基因编码，其中OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、0ATAT10与胆固醇转运有关。
宋必卫等总结强调了OATs共有的特征，即①转运底物范围广，介导包括诸多带负电的内源性代谢物（如胆固醇、甾体激素、前列腺素等）以及不带电荷的分子和有机阳离子。
②OATs底物分子量较小，通常不超过。③介导外源性抗生素的分泌或重吸收，对抗生素排尿和药动学有重要意义。④因转运细胞毒性产物而损伤细胞。
OATs的转运机制分为肾近曲小哲上皮细胞基底侧和游离侧两类，在基底侧OATs与有机阴离子结合，逆含量梯度和扶梯度而主动转运进人细胞内，其供能来始于Na+含量梯度并依赖二酸酐的顺向抑制和反向剌激过程。
最新研究觉得0ATS的这一转运过程实际由3种不同的蛋白典同参与完成，称为五级转运模式，即Na7K+-ATP酶；Na7二酰氯协同转运蛋白.以及0A/二酸酐盐交换蛋白而游；的转运机制仍未明晰，已知其与单乙酸的交互有关联。
0AT1和0AT3是族中主要负责胆固醇分泌过程的蛋白。0AT1由基因编码，坐落染色体llqlS.l，由10个外显子和9个内含子组成。0AT3则由编码，其基因坐落1lql1.7，包含12个跨膜结构域。
Eraly等发觉0AT1基因敲除的大鼠，其肾小哲分泌尿络合物的能力显著减小而等发觉0AT3通过有机离子与二酸酐的交换来排尿胆固醇，与0AT1的功能相像，二者都提示0AT1和0AT3参与了胆红素的分泌过程。
丙磺舒作为0AT家族的非特异性抑制剂，能与0AT1结合，抑制其底物的转运，但其本身不能被0AT1转运；而丙磺舒在竞争性抑制0AT3的同时能够降低体内抗生素的排尿，这是二者的区别之处。
现阶段，对于0AT家族的研究重心已放在了其抒发与调控上研究否认，肝细胞核因子（tors，HNFs)、、性激素、一氧化氮等在不同程度上参与调控OATs的转录水平，比如：HNF-4a缺位会减少大鼠肝内的抒发量；垂体摘除的大鼠其rOAT1的抒发会急剧减小；性激素主要彰显在OATs的浓度存在性别差别性，以及一氧化氮可上调肝细胞内OAT2的抒发。
而在乙酸化调节机制方面，等发觉蛋白激酶A(PKA)可下调OAT1、OAT3的功能，与此相反的是提出的蛋白激酶C(PKC)可上调OATs的理论。
最新研究还发觉，不同病理状态下的OATs的抒发水平也存在差别性，实验性肾损伤时，rOAT1和rOAT3的mRNA和蛋白抒发均减少，而实验性肝损时，OAT3的抒发量又呈下降趋势。这种发觉在一定程度上都为OATs作为心脏疾患的靶点抗生素提供了一定的理论基础。
(2)胆固醇盐转运子（UAT):UAT亦称生电型的胆固醇盐转运蛋白，最早在鼠肾皮质细胞中发觉rUAT(raturate)，随后在人体内也否认存在UAT，并和家族具有高度同源性，与的同源性最高可达96%。
等否认即为人胆固醇转运蛋白(hUAT)。UAT主要坐落近端小管的曲段和升段，包含322个多肽、两个跨膜结构域及各自的P-半乳香豆素结合位点组成。
等研究了两个β-半乳香豆素结合位点和α-乳糖、D(+)-猕猴桃糖之间的关系，发觉胞两侧的α-乳糖可降低hUAT的转运能力，而D(+)-猕猴桃糖可调节hUAT通道的活性。
同时胞质内产生的头饰样结构被否认是胆固醇盐的作用位点UAT的编码基因坐落17P11.2---17P12之间，富含11个外显子，并拥有5种不同的异构体，负责肾近端小哲上皮细胞内50%的胆固醇盐分泌功能。通过其高度选择性的离子通道，将胆固醇盐分泌到哲腔中，再经肝脏排出体外。因而觉得UAT是一种关键性的胆固醇分泌蛋白。
(3)多药耐药蛋白4(MRP4):多药耐药蛋白4，来始于ABC(ATP-，ABC)家族细胞膜糖蛋白，由基因ABCC4编码.坐落染色体13q32，约350kb，由31个外显子组成。
消耗ATP获得供能将肾小哲上皮细胞内的胆固醇分泌人小皱襞，因而是一种ATP依赖的胆固醇转运蛋白。研究否认，通便剂能拈抗MRP4介导的转运作用而造成高胆固醇血症，相反别固醇醇可促使血糖经MRP4的分泌。
(4)乙酸盐转运蛋白(NPT1/NPT4):NPT又称为钠/乙酸盐协同转运蛋白，主要参与体内胆固醇的分泌过程等研究否认编码的NPT1是一类坐落近曲小哲的电压敏感性离子通道，转运包括对羟基马尿酸盐，清热药，内源性底物血糖g内的多种有机阴离子而起到分泌胆固醇的作用，据悉，还有编码的NPT4，但其作用机理还仍未明晰。
3.其他途径的胆固醇转运蛋白:
(1)有机阴离子转运体10(OATIO):OATIO又称为孤对转运蛋白()，在近曲小管中借助血糖离子和的交换作用来实现其血糖转运功能，
少量抒发于脑部、心脏及肝脏。
编码基因为，坐落染色体3p21.3，包含551个多肽。研究否认，OAT10介导环孢菌素A的转运，对肾小管形成一定毒性作用，并觉得可能与高血糖血症有关。
(2)ABC转运蛋白2(ABCG2)：ABCG2最早在十细胞研究中被发觉，否认其与癌症多药耐药有关，主要参与乳癌十细胞多药抗性的产生，但其在血糖转运方面的作用也不可忽略。ABCG2蛋白也来始于ABC家族，是一种必须以同型二聚体为活化方式的半转运蛋白。其基因坐落4q22~23，编码655个多肽残基，主要抒发于近曲小管皱襞膜侧。
等对14783例试验对象进行全基因组关联研究，发觉ABCG2基因C421A位点的单碱基多态性与胆固醇水平有关。同时肯尼亚爪蟾蜍实验也否认了ABCG2以离子栗的身分参与了血糖的分泌过程。
(3)转运体支架蛋白（PDZK1):在诸多的转运蛋白里，PDZK1是一个比较特殊的辅助蛋白，它并不直接参与胆固醇的分泌或重吸收过程，而是通过共抒发的形式降低其他蛋白的转运疗效。PDZK1由PDZ结构域蛋白1编码，分布于肝脏近曲小管的刷状缘处。
研究否认，PDZK1可在上皮细胞内和URAT1、0AT4、NPT1等形成共抒发效应，从而降低转运蛋白的稳定性和活性。最新文献提示，PDZK1的SNPs和基因突变也会影响血糖的含量在人体内发觉的巯基化物酶体囊肿物激活受体-α(PPAR-α)可提升PDZK1的抒发量，进而影响高胆固醇血症的代谢途径，但具体调节机制还有待进一步明晰。
四、总结和展望
高胆固醇血症作为一种多系统累及的病症，与心血管疾患、代谢综合征及肝脏肿瘤之间存在紧密相关性。胆红素在肝脏中的分泌和重吸收异常是高胆固醇血症的发病基础，因而在血糖四步代谢途径中，胆固醇转运蛋白起着至关重要的作用。
在现有的研究中，人们早已基本把握了几类重要的胆固醇转运蛋白以及其作用机制和特性。包括负责重吸收的URAT1和GLUT9，负责分泌的0AT家族和UAT，以及其他几类转运蛋白。见图1。
未来的研究方向.将逐步从对胆固醇转运体结构和功能的研究转为对其调控基因的研究。对于这种胆固醇转运体细致而深人研究.将为临床高胆固醇血症的靶点抗生素提供重要根据。
中华心脏病刊物2014年11月第30卷第11期