酸相关性病症是指一类与酸功击作用密切相关的上消化道病症,包括消化不良、胃食道反流病以及消化性肠炎等,上述病症均需抗酸、抑酸诊治。抑酸药和抗酸药究竟该怎么选择,本文将从抗生素的种类和作用机制、与其他抗生素互相作用及不良反应等方面进行详尽阐释。
种类和作用机制
1.抗酸药
抗酸药是通过减少胃内浊度,进而减少胃蛋白酶活性,减缓胃酸消化作用的抗生素,为弱酸性,口服后能直接中和嗳气,减少或去除其对胃炎面的剌激和腐蚀作用。
常见的种类包括氯化钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁、铝碳酸镁等。
影响抗酸药效果的诱因主要包括抗生素中和能力、胃酸分泌和排空速率,延长抗生素在腹部作用时间可提高效果。联用抗胆碱能抗生素可延长胃排空时间。降低给药频次的效果优于降低单次给药剂量。
2.抑酸药
①H2RA:本类抗生素可竞争性拮抗H2受体,抑制胆碱酯酶、五肽胃泌素、M胆碱受体兴奋剂导致的胃液分泌,主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和罗尼替丁等。
西咪替丁能抑制胰脏细胞色素P450()的活性,与华法林、苯妥英钠、苯异烟肼、茶碱、氯吡格雷等抗生素均可互相作用,合用时需调整剂量。雷尼替丁对肝药酶影响较弱,法莫替丁几乎无影响。
西咪替丁抑制50%五肽胃泌素剌激酸分泌所需的有效血含量(EC50)为(625±375)μg/L,服食300mg平均峰含量为1.44μg/mL,可抑制50%基础胃液分泌达4~5h。雷尼替丁的抑酸作用是西咪替丁的5~12倍,作用时间维持8~12h。法莫替丁的抑酸作用比西咪替丁强20倍,作用时间可达12h以上。
夜晚胆汁盐度在消化性胃炎,尤其是十二指肠胃炎的发病机制中发挥重要作用。夜晚给与H2RA可有效抑制胃液分泌。晚上服食PPI,睡前加服H2RA,可使夜晚酸突破的发生率显著增加,达到持续抑制胃液,加速坏疽结疤的目的。
②PPI:PPI作用于胰脏细胞胃液分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶,使其不可逆性失活,因而抑制胃液分泌,抑酸作用强而持久,效果优于H2RA。
目前PPI抗生素主要包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、右兰索拉唑等,正在研制的新药有艾普拉唑、泰妥拉唑等。
新型速效钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)通过竞争性抑制质子泵(即H+-K+-ATP酶)中的K+而发挥作用,可成为取代PPI的新药,主要包括索雷普兰、雷维普兰、沃诺拉赞等。
有研究表明,最小剂量(5mg)的沃诺拉赞医治腐蚀性胆管炎的效果不逊于30mg兰索拉唑,大剂量疗法疗效更优,且二者间不良反应的发生率无明显差别。这种抗生素有望成为新一代抑酸药的代表。
PPI通过肠道内的同工酶代谢,其代谢产物亦是该酶的抑制剂,不同PPI对的依赖性和抑制能力差别较大
抗生素基因组学研究发觉,不同个体(种族)间因为基因型和酶活性的差别,对PPI的代谢呈现出四种不同的基因多态性,即正常代谢型或快代谢型、慢代谢型、超速代谢型以及中间代谢型。不同基因型的病人使用PPI后效果和不良反应差别较大。
因为PPI对胰脏细胞膜上的“活性泵”有抑制作用,对胞质内的“静息泵”无影响,而质子泵再生主要在夜里完成,因而下午服食抗生素疗效最佳。其次,PPI为短半衰期抗生素,食物的剌激可使“静息泵”向“活性泵”转化,因而最佳用药时间为晚餐前半小时左右,使质子泵转化峰与PPI吸收峰相重叠,达到最大抑酸疗效。
与其他抗生素互相作用
1.抗酸药与其他抗生素互相作用
抗酸药的效果取决其在胃内作用时间,与促胃动力药联用会减缓效果,而与山莨菪碱等抗胆碱能药联用可降低效果。
铝剂会吸附并与其他抗生素结合,富含铝的剂型会影响个别抗生素吸收,如红霉素、铁剂、地高辛、脱氧胆酸、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等,这种抗生素需提早或延后1~2h服食。
2.抑酸药与其他抗生素互相作用
①与抗酸药联用:抗酸药可使胃液含量升高,并在胃炎表面产生保护膜,进而妨碍H2RA的吸收和作用发挥,故H2RA不宜与抗酸药联合应用。PPI需在碱性环境下与H+结合并活化,通过二硫键与质子泵的烷基不可逆性结合,使质子泵永久性失活,因而PPI不宜与抗酸药联用。
②与胃粘膜保护剂联用:粘膜保护剂如硫糖铝、铋剂需在碱性环境下产生保护膜钾离子竞争性酸阻滞剂,抑酸药因为下降胃内pH值会减少这种抗生素效果。而粘膜保护剂因附着于胃粘膜表面,可影响PPI活化和H2RA吸收,故两类抗生素不应联用,必须联用时需分开服食。
③与促肠道动力药联用:甲氧氯普胺可抑制西咪替丁在肠胃道中的吸收,合用时需适当降低西咪替丁剂量。H2RA与多潘立酮合用时会抑制多潘立酮在肠胃道中的吸收,不宜联用。
④与有关的抗生素互相作用:因为PPI可抑制活性,PPI与氯吡格雷(需代谢活化)同时服食时,可引起前者药效增加。有研究显示,急性冠脉综合征(ACS)病人入院后联合使用PPI和氯吡格雷,病人死亡和再住院的风险降低。对急性心肌梗塞病人研究发觉,奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑会减缓氯吡格雷的抗血小板作用,进而降低再梗阻风险,而泮托拉唑和H2RA无此作用。因为在接受布洛芬和氯吡格雷抗血小板医治的心血管病人中,防治性应用PPI能降低上消化道流血的发生风险,因而日本乳品与药品管理局(FDA)发出的警告意见仅针对奥美拉唑与氯吡格雷的互相作用,同时推荐以泮托拉唑作为取代PPI进行使用。
不良反应
1.抗酸药的不良反应
含铝抗酸药常年使用后常见的不良反应主要为牙痛、血铝下降、磷吸收障碍等。
含镁抗酸药可导致水肿。
氯化氢钠中和胃液时形成的气体可导致呕吐、继发性胃液分泌降低。为此,不建议常年使用抗酸抗生素。
2.抑酸药的不良反应
①H2RA的不良反应:H2RA的不良反应稀少,常见不良反应包括过敏、胸闷、心动过速、精神障碍、男性阴茎减小等。H2RA有轻微的抗雌性激素作用,西咪替丁剂量较大时可造成女性乳头疼痛、泌乳现象、性欲亢进等,雷尼替丁和法莫替丁较稀少这种报导。
②PPI的不良反应:PPI短期应用不良反应较少,但常年和(或)高剂量应用PPI导致的不良反应值得关注。最常见的不良反应为肠胃道病症和肝损害等。
一项系统性回顾研究表明,PPI的最常见不良反应为社区获得性气胸,与短期和大剂量应用PPI有关;常年使用PPI可引起髋关节脱臼;据悉PPI可降低包括艰辛梭菌在内的肝脏真菌感染以及呕吐的风险。对于PPI导致的脑震荡,可能与PPI影响钙吸收有关。
因为PPI的强抑酸作用,常年应用可发生胃液反跳现象,以及降低联用氯吡格雷的老年病人的死亡率。据悉,研究显示PPI可能与癌症发病有关。
对2008—2012年报导的PPI不良反应病例进行统计剖析,结果显示PPI不良反应包括过敏性晕厥、心律失常、神经错乱、高热、视力增长、白细胞粒细胞降低、迟发性消化道流血等,以奥美拉唑不良反应最为多见。
结语
酸相关性疾患是临床常见癌症,医治抗生素以抗酸药和抑酸药为主,其中以PPI剂型最为常用。抗酸药和抑酸药虽然作用机制不同,但主要作用均为增强胃内pH值钾离子竞争性酸阻滞剂,降低胃液对胃粘膜侵袭。
基于毒理和药代动力学的特征,不同抗酸药、抑酸药之间以及与其他抗生素之间存在复杂的作用关系,在临床应用中需造成注重,防止不合理的联用。
目前PPI有滥用的趋势,各类严重不良反应屡见报导,需严格掌握抗生素的使用指征,密切监护病人服药过程,以降低不良风波发生。