完整的细胞膜是细胞进行正常生命活动的基石。 RNA世界理论（）认为，月球早期的生命分子首先以RNA的形式存在，因为RNA分子可能既具有类似于DNA的遗传信息存储功能，又具有类似于蛋白质的催化能力。 为了保证这些遗传信息的安全，并满足生命所需的生化反应的最佳条件，磷脂分子会自发地组装并包裹在RNA（以及随后出现在生物体中的DNA和蛋白质）的最外周，从而以原始方式产生原始细胞膜结构。 细胞和细胞膜出现后，细胞膜的完整性对于细胞来说至关重要。
2022年1月10日，格拉斯哥学院龚一男实验室在Cell上发表文章，阐明了细胞如何感知细胞膜的完整性缺失并启动免疫预警机制。
细胞膜完整性的破坏将导致细胞裂解和细胞内容物的释放。 当细胞暴露于极端的化学或物理环境，如激光、洗涤剂、真菌或免疫细胞形成的孔蛋白时，细胞膜无法维持其完整性细胞膜图片，从而发生细胞死亡。 同时，细胞本身还有另一套生理机制，可以从细胞内部裂解细胞，即程序性细胞坏死，如细胞焦亡，这意味着细胞可以决定细胞膜的完整性。甚至在某些情况下它自己的命运。 虽然膜完整性的破坏会导致细胞死亡，但这并不是一个不可逆的过程，事实上，细胞可以忍受一定程度的膜损伤。 受损到一定程度的细胞膜可以通过细胞膜修复机制进行修复，最终使细胞能够抵抗膜损伤。 这些修复机制包括细胞膜剪切和破裂，其中涉及 ESCRT-III。 龚一楠博士曾于2017年阐明了ESCRT-III修复细胞膜损伤的具体过程（Gong, et al. Cell. 2017）。
对于接受非致死剂量的受损细胞膜的细胞，除了膜修复之外还有其他生理反应吗？ 例如，这样的细胞能否将自身的细胞膜应激信号转化为免疫信号来警告周围的微环境？ 在一篇新发表的文章中，龚一楠的实验室发现受损细胞膜的局部钙流入有助于招募 S660 乙酸化 PKC。 乙酰化PKC开启下游NF-κB信号通路和RelA/Cux1转录因子，促进趋化因子CXCL1/2/8/10的表达和分泌。 多种细胞膜损伤（包括去污剂等）可以招募S660-乙酸化的PKC并刺激下游趋化因子的产生。 因此，细胞膜的非致命性损伤可以被视为一种数学上的损伤相关分子模式（DAMP），而S660-乙酸化的PKCs起到模式识别受体（）的作用，介导下游先天免疫反应。
细胞对膜完整性（PMI）的反应与多种癌症有关。 这种趋化因子的产生已在晚期甲状腺癌和食道癌以及肾移植和放射治疗后的患者中观察到。 利用大鼠胸膜炎模型，龚一楠团队还发现，细胞膜损伤引起的趋化因子的分泌对于免疫细胞的迁移以及迁移引起的胸膜炎至关重要。 这一发现表明，广泛存在的PMI现象具有潜在的重要生物学功能，将为研究各种癌症的发展提供独特的视角，并对其诊断和治疗发挥指导作用。
在分子水平上，响应 PMI 的细胞膜完整性信号通路与酵母细胞壁完整性的信号通路 (, CWI) 相似。 对于酵母来说，即使被命名为CWI，这条途径的激活不仅是通过细胞壁损伤，还包括细胞膜损伤，比如低剂量的去垢剂SDS。 无论是单细胞生物还是多细胞生物，由于细胞膜（壁）是细胞抵御外界环境的第一道防线，裂纹的形成是不可避免的； 因此，细胞对这种裂缝的感知和管理已经成为一种保守的生理机制。
庆幸的是细胞膜图片，“生命总有裂痕，才有阳光照进来”（《近未来》、苏打绿）。
这项工作由王博士和芝加哥癌症中心研究所的 Josh 共同第一作者。 Jacob-博士承担生物信息学工作并担任共同通讯作者。
专家点评
张志斌博士（MD）
调节性程序性细胞死亡（细胞死亡）包括坏死性自噬（ ）和细胞焦亡（），一般以细胞膜的损伤为重要标志。 膜穿孔蛋白 MLKL 分别介导坏死吞噬和细胞焦亡 [1-3]。 值得一提的是，程序性细胞坏死并不是不可逆转的。 当坏死途径被激活时，ESCRT-III介导的膜修复系统也可以修复受损的细胞膜[4,5]。 因此，细胞最终是否会引发程序性坏死，取决于坏死途径激活的硬度和细胞膜修复的强度，这是一个动态的过程。 可以想象，在低水平刺激的情况下，部分细胞可能会激活坏死途径并存活下来； 而在高水平刺激的情况下，对于细胞群来说，很少有100%的细胞坏死，所以细胞很少。 有些细胞也可能受到损伤，但不会死亡。 但我们对那些坏但没有死亡的细胞了解很多。
通过利用低强度刺激，龚一楠课题组（龚一楠博士的初步研究阐明了ESCRT-III膜修复系统的负调控）对各类坏死但不死亡的细胞进行了系统研究，报告了一种新的但广泛的现有的膜损伤识别机制（PMI）。 低强度程序性坏死途径激活后，细胞膜穿孔导致钙离子流入，进而激活 PKC。 乙酰化激活的PKC进一步激活NF-κB信号通路，最终导致细胞趋化因子（例如CXCL1）的下调和产生。 趋化因子的产生可以直接导致巨噬细胞的募集。 有趣的是，在晚期肺癌样本和失血损伤的心脏样本中，MLKL激活的细胞中也观察到趋化因子的产生，表明这种机制在体内广泛存在。 总而言之，这项研究首次确定了广泛存在的膜损伤识别通路，是细胞坏死及相关领域的重要突破。 同时，这项研究报道了坏死途径的一个新功能，即在坏死细胞而不是死亡细胞中产生趋化因子。 这一发现填补了该领域的空白，为进一步理解细胞坏死途径与免疫系统的相互作用提供了宝贵的思路，也为未来的临床转化研究提供了理论基础。
专家点评
孙黎明研究员（生物化学与细胞科学研究所）
程序性细胞死亡（）包括自噬（）、程序性细胞坏死（ cell ）、细胞焦亡（）等。根据细胞膜是否受损，这种细胞死亡方式可分为膜完整性细胞死亡（如自噬）和膜裂解细胞死亡（如程序性坏死、细胞焦亡等）。 破膜蛋白 MLKL 和 GSDM 家族蛋白的激活分别通过程序性细胞坏死和焦亡介导膜损伤，最终导致细胞死亡和细胞内容物释放。 破膜蛋白引起的膜损伤一定会导致细胞死亡吗？ Green院士团队（共同作者龚亦楠博士）和Peter Broz院士团队分别于2017年和2018年在Cell上发表研究论文，报道ESCRT-III（）可以针对破膜蛋白引起的膜损伤MLKL 或 GSDMD。 要修复，请切断受损区域的膜 [4,5]。 这一过程在膜损伤早期逆转细胞死亡命运方面发挥着作用。 这一发现否定了细胞本身对破膜蛋白引起的膜损伤具有一定的耐受性。 也就是说，只有通过ESCRT修复受损的细胞膜，才能阻止细胞命运走向死亡。 这一发现也引发了细胞死亡领域学者们的新一轮思考：免于死亡的细胞还是同一个细胞吗？
英国伯明翰大学龚一南院士团队最新研究结果表明，细胞发生非致死性膜损伤后，即细胞处于“亚死亡”阶段（sub-- ），PKC可以感知膜损伤部位钙离子的流入。 最终，NFkB被激活，下调趋化因子的转录水平，随后趋化因子大量释放到细胞外，招募免疫细胞向死亡细胞迁移。 这个过程被研究人员称为“细胞膜完整性应激反应”（“（PMI）”）。 这项研究的最大亮点是定义了非死亡状态下细胞膜适度损伤可引发免疫反应的生理意义。 细胞死亡的过程是一场多维的生理风暴。 在体内，膜裂解蛋白（MLKL、GSDM等）必然与膜修复蛋白ESCRT处于广泛的动态平衡范围。 通过破坏和修复膜，它们动态调节细胞因子和趋化因子的转录。 组织细胞的免疫微环境在死亡状态下发生改变。
参考
1 王 H. 等人。 类似混合的 MLK Lupon，作者：RIP 3., 133-146, (2014)。
2刘X等人-.,153-158,(2016)。
3Ding，J.etal.Pore-.，111-116，（2016）。
4 龚，Y Netal。 ESCRT-III MLKL 对细胞死亡的作用及其，286-，（2017）。
5Ruhl, S. 等人。 ESCRT-.，956-960，（2018）。
论文链接
(21)01035-2
