法国印第安纳波利斯劳德布什退伍军人事务医疗中心心脏病科的 Arjun D. Sinha 和 Rajiv 博士在最近一期的 CJASN 上发表了一篇综述，综述了几类主要的降血糖抗生素，包括血管紧张素转换酶抑制剂。 药物，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、二氢嘧啶钙离子通道阻滞剂、噻嗪类解痉药、袢泻药、盐皮质激素受体阻滞剂、直接血管扩张剂、中枢作用的α受体激动剂）作用机制和适应症。 我们上去学习一下吧。
前言
无论是透析前的慢性心脏病（CKD）患者，还是进入透析的终末期肝病（ESKD）患者，都常伴有高血糖。 作为这一高危人群心血管疾病的主要可改变危险因素，CKD 患者高血糖的诊断和治疗对于改善心血管结局非常重要。 而单纯非抗生素治疗（限盐饮食、血液透析患者达到干体重）不足以控制高脂血症。 在一项针对 CKD 患者的小型队列研究中，60% 的患者需要使用三种以上降血糖抗生素治疗，这表明耐药性高血糖在 CKD 人群中很常见。
由于高血糖的抗生素治疗在 CKD 的诊断和治疗中非常重要，因此本综述的目的是从以肝脏为中心的角度描述几种主要降血糖抗生素的毒理学作用，并评估其在 CKD 和 ESKD 患者中的作用。 实际应用为临床提供参考。
血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEIs) 和血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)
ACEI和ARB是治疗CKD高血糖的主要抗生素。 通过阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）减少血钙的分泌，增加末梢血管的阻力，可以有效降低四肢血糖。 阻断 Ang II 还会导致传出小动脉扩张和肾小球压力升高，这是这些抗生素发挥心脏保护作用的机制。 ACE抑制剂和ARB在蛋白尿性CKD的诊断和治疗中的使用已被广泛否认。 ACE抑制剂或ARB也广泛用于治疗射血分数增加的肝炎、急性中风和其他重要原因。
JNC8建议所有CKD患者均使用ACEI或ARB作为初始用药或联合用药来治疗高血糖，以改善CKD的预后。 日本肾脏商会和日本肾脏大学 (AHA/ACC) 最近发布的高血糖指南同样建议，对于 3 期以下 CKD 患者或蛋白尿患者至少 300 mg/d 或点尿 ACR 300 mg /g 应用 ACEI 或 ARB。
根据对复员军人伴或不伴高血糖的糖尿病白癜风患者的临床试验结果，目前不建议使用双倍剂量的ACEI和ARB抗生素（高钾血症和AKI增加的不良事件）。 《柳叶刀》中的一项荟萃分析强调，双重 RAS 封锁可能是有益的，并且需要更多的研究。
阿利吉仑是一种直接肾素抑制剂，也具有降血糖作用，但其作用尚不确定。 小型随机对照试验发现，将阿利吉仑与 ACE 抑制剂或 ARB 联合治疗糖尿病或肾病患者时，没有心血管或心脏益处，但高钾血症的副作用较多。 因此，目前严禁直接肾素抑制剂与ACEI或ARB联合使用。 在改善临床终点方面，目前没有证据表明阿利吉仑优于ACEI或ARB。 对于对 ACE 抑制剂或 ARB 不敏感的特定患者（高钾血症原因除外），直接肾素抑制剂可用作 RAS 阻滞剂的替代品。
一项包含 3 项针对 HD 患者使用 ACE 抑制剂或 ARB 的随机对照研究的荟萃分析显示，左心室肥厚 (LVH) 显着减少，并且只有心血管风险降低的趋势。
β-受体阻滞剂 (BABA)
β 肾上腺素能受体阻滞剂 (BABA) 阻断主要在肾脏表达的 β 1 肾上腺素能受体，导致心律减弱和心肌收缩力增加。 事实上，四肢血糖升高的确切机制尚不清楚，四肢血管阻力的降低被认为介导了降血糖作用。
有大量证据支持使用 BABA 对肺炎和射血分数增加的患者以及急性中风后的患者有益。 事实上，确实有这样的好处，但不建议一般人群使用 BABA 作为初始单一治疗方案。 此外，一般人群的建议并不适用于 CKD 患者，因为交感神经过度活跃是 CKD 中高血糖的已知原因。
HDPAL试验将200例伴有高血糖和LVH的维持性血液透析患者随机分为阿替洛尔组和赖诺普利组，观察治疗1年后LVH的改善情况。 由于赖诺普利组出现更多肺炎入院事件，该试验提前终止。 两组抗生素对 LVH 的改善程度相似，阿替洛尔组每月家庭自测血糖水平较低。 因此，阿替洛尔在增加HD患者血糖水平和心血管事件方面优于赖诺普利。 在手册中广泛推荐之前，需要更多的试验来证实 BABA 在增加心血管风险方面的潜在优势。
在我们的血液透析中心，BABA 常规用作治疗高血糖的一线抗生素。 特别是，阿替洛尔是有用的，因为它可以在 HD 后每周给药 3 次（因为阿替洛尔被 HD 消除，因此在 HD 后给药），然后在透析 44 小时内增加动态血糖水平。 然而，由于缺乏明确的研究来指导 BABA 在 CKD 中的应用，我们不将 BABA 作为 CKD 人群的一线药物。
BABA 有许多不良反应，其中心动过缓在 CKD 和 ESKD 患者中最常见。 大多数BABA通过胰腺代谢消除，阿替洛尔主要通过心脏消除，因此肾功能恶化是心动过缓的明显危险因素。 但令人惊讶的是，一项回顾性队列研究发现，与服用美托洛尔的患者相比，阿替洛尔增加了死亡率，并且并没有降低因心动过缓或低血糖住院的风险。 。
在我们的临床实践中，我们避免开选择性α-肾上腺素受体阻滞剂（例如多沙唑嗪）来治疗HD患者的高血糖，因为透析后发现直立性低血糖的发生率较高，特别是这些患者已经接近干体重，因此导致跌倒和挫伤。
二氢嘧啶钙通道阻滞剂（DHP-CCB）
钙通道阻滞剂（CCB）与肌细胞膜上L型钙离子的α1亚基结合，减少钙离子内流，增加细胞质内钙离子含量，最终增加胸肌收缩力。 与非DHP-CCB（如维拉帕米、地尔硫卓）相比，DHP-CCB对血管平滑肌细胞具有特异性，使动脉舒张，对心肌影响较小。 由于非 DHP-CCB 具有许多抗生素相互作用，尤其是与他汀类药物和钙调神经磷酸酶抑制剂的相互作用，因此尽管它们也会增加血糖，但在临床实践中并不经常使用。 此外，当非 DHP-CCB 与 BABA 联合使用时，可诱导 AV 阻滞和完全肾阻滞。
DHP-CCB 具有准确的降血糖功效，但耐受性良好，在许多手册中被推荐作为无并发症的原发性高血糖的一线治疗抗生素。 目前仍缺乏 DHP-CCB 在 CKD 高血糖患者中应用的小型试验数据。 但它与ACEI和ARB在CKD中是很好的联合抗生素，是CKD和ESKD患者非常有效的降血糖抗生素。
DHP-CCBs与蛋白质高度结合，主要通过胆囊代谢，因此剂量不受肾功能影响。 这类抗生素的主要副作用是外周肿胀，停药后会好转或需要配合泻药诊治。
我们的经验是开出长效 DHP-CCB（例如氨氯地平或非洛地平）作为透析前 CKD 患者和 HD 患者的二线治疗。 我们有时也会使用这些抗生素作为有 ACE 抑制剂或 ARB 禁忌症或肾传导缺陷患者的一线治疗。
噻嗪类清热剂
噻嗪类药物是目前临床使用的最古老的抗糖尿病抗生素，可改善心血管结局（包括中风、心力衰竭、冠状动脉疾病和死亡）。 在慢性心容量扩张（例如 ESKD）的情况下，心输出量的减少最终会导致外周阻力下降和高血糖。 噻嗪类抗生素的作用部位是肾单位远曲小管上的Na-Cl协同转运蛋白，通过钠尿增加血糖，从而减少细胞外液量、静脉回流和心输出量。
先前的理论认为，在低 GFR 水平下使用噻嗪类清热剂无效。 说明书建议当/1.73m2时，用回路清热剂代替噻嗪类清热剂。 反对在晚期 CKD 中使用噻嗪类清热剂的证据也很薄弱。 JNC8 和 AHA/ACC 对于在 CKD 中使用噻嗪类清热剂与循环清热剂没有立场。 KDIGO手册认为，虽然许多临床医生会将噻嗪类清热剂改为循环清热剂，但噻嗪类抗生素在较低GFR水平下仍可具有降脂功效。
糖耐量受损和电解质无力（包括低钾血症、低钠血症和高血糖）是噻嗪类泻药治疗的已知并发症，需要经常进行实验室检查。 噻嗪类泻药对 ESKD 患者无效，因为它们无效，并且可以通过超滤和透析实现液体清除。
袢泻药
袢泻药主要抑制位于髓质袢厚升支的肾小管上皮细胞膜上的Na-K-2Cl协同转运蛋白。 环状泻药的作用相对较短，这限制了其在慢性高血糖中的广泛应用。 如上所述，当/1.73m2时，建议用袢胃药替代噻嗪类泻药。
与噻嗪类泻药一样，CKD 需要高剂量的袢泻药才能达到根本治疗效果。 袢类泻药和噻嗪类泻药的降血糖和解痉作用是相加的，这对于晚期 CKD 顽固性容量超负荷、充血性肾病或终末期肾病非常重要。 与噻嗪类泻药一样，容量不足和电解质不足是袢解痉药的常见并发症，因此需要进行常规检查。
目前缺乏关于在 ESKD 病例中使用袢泻药的系统证据，并且在临床实践中，当患者开始透析时并不会停止袢泻药以帮助诊断和治疗容量超负荷。 而袢型泻药仅用于ESKD患者有明显残余肾功能的儿童。 为了最大限度地减少透析患者的药物过量，我们的做法是在患者开始心脏替代治疗时停止使用泻药。
盐皮质激素受体阻滞剂 (MRB)
MRB 完全抑制胆碱酯酶与盐皮质激素受体的结合，最终减少上皮钠通道降解，导致钠重吸收减少，但代价是钾排泄减少。 目前可用的盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯和依普利酮对一般肺炎人群均无效，但对治疗难治性高血糖也有效。
在 CKD 背景下，使用螺内酯联合 ACEI 或 ARB 来减少蛋白尿的研究兴趣也在下降。 一项荟萃分析发现，联合使用 MRB 会使血糖增加 6mmHg，蛋白尿增加 40%。 僵硬的肾脏或心脏终点无法通过荟萃分析进行评估，但一些临床试验结果令人鼓舞，我们期待精心设计的随机对照试验研究，以进一步阐明 MRB 在 CKD 患者中的应用。
螺内酯和依普利酮均由肾脏代谢。 依普利农的代谢物无活性，而螺内酯的许多代谢物有活性并由心脏排泄。 在 CKD 情况下，与 ACEI 和 ARB 联合使用时，高钾血症尤其要谨慎。 在临床实践中，我们一般对长期使用噻嗪类泻药或袢类泻药引起的低钾血症患者开用MRB。
在ESKD患者中，螺内酯可以显着改善24h动态血糖，两项RCT研究发现透析患者使用螺内酯可以降低心血管死亡率，而高钾血症只是一种罕见的并发症疾病。 螺内酯的有益作用可能是由于直接的肾脏或血管机制。 目前仍有几项后续研究正在进行中，在结果发表之前推荐透析患者使用 MRB 还为时过早。 我们通常给患有 ESKD 的高血糖患者开螺内酯，他们很少错过 HD。
直接血管扩张剂
口服直接血管扩张剂是肼屈嗪和米诺地尔。 肼屈嗪的确切降血糖机制尚不清楚，它可能会减少血管平滑肌细胞中的钙流入。 米诺地尔经肾脏代谢为活性代谢物，可抑制ATP调节的钾离子外流，引起平滑肌松弛。 肼屈嗪和米诺地尔有许多相似之处，即两者仅引起动脉扩张，而不影响静脉扩张ⅲ类钾通道阻滞剂的是，导致反射性心动过速和汗潴留伴腹痛，在极端情况下，导致心包肿块。
这两种直接血管扩张剂均可增加 CKD 或 ESKD 患者的血糖，但由于缺乏临床试验证据证明它们在减少临床相关结果方面的有效性，因此通常保留用于最后一线治疗。 据报道ⅲ类钾通道阻滞剂的是，每天服药3至4次的负担导致患者依从性较差。 基于此，我们推荐米诺地尔而不是肼屈嗪，因为它的长效作用，在CKD背景下只需每天服用一次即可提供降血糖作用。
中枢兴奋剂
中枢兴奋剂可乐定和胍法辛通过刺激大脑中的 α2 受体来减少交感神经流出。 这两种抗生素也经常引起头晕、镇静和心动过缓，并且突然停药时可能导致高血糖反弹。 这两种抗生素均以 50% 的原形从精液中排出，因此在 CKD 患者中使用时需要对副作用保持高度警惕。
事实上，这类抗生素既可以治疗CKD患者的高血糖，也可以治疗ESKD患者的高血糖，而且由于其副作用较多，一般用于联合诊断和治疗其他抗生素联合用药无法控制的高血糖。 为了减少抗生素负担，我们宁愿避免口服可乐定，而使用长效可乐定贴剂，可以在透析室每周使用一次。 由于可乐定贴剂价格更高，因此更实惠的替代品是口服长效胍法辛，每天睡前服用一次，以尽量减少与剂量相关的头痛副作用。
图1 降糖药物的种类及作用机制
抗生素种类
不良反应
ACEI类药物
高钾血症、呕吐
血管紧张素受体阻滞剂
高钾血症
二氢吡喃钙通道阻滞剂
周围肿胀
噻嗪类泻药
容量不足、低钾血症、低钠血症、糖耐量受损
袢泻药
血容量不足、低钾血症
β肾上腺素能阻滞剂
心动过缓，尤其是阿替洛尔
盐皮质激素受体阻滞剂
高钾血症，尤其是与 ACE 抑制剂/ARB 联合使用时
直接血管扩张剂
使用米诺地尔引起的末梢肿胀、多毛症
中枢作用的α受体激动剂
头晕、心动过缓，尤其是与 β-肾上腺素能阻滞剂合用时
表1 降糖抗生素种类及不良反应
处方单
CKD 中的应用类型
透析中的应用类型