药物耐药性的广泛流行严重恐吓公共卫生安全，急需新型策略遏止由于耐药性造成的现有药物效力不足的困境。和开发新的药物抗生素相比细胞膜稳态剂，联合服药策略提供了一种兼顾经济与安全优势方案来提升现有药物的医治疗效和降低真菌耐药性形成【1】。以“最后防线抗生素”黏菌素为例，靶点真菌膜并推动氧化损伤的褪黑素【2】，破坏真菌细胞内金属稳态来打破对黏菌素的耐药性的PBT-2【3】和造成质子动力耗散和代谢扰动的富含甘氨酸多糖类化合物【4】等均可以加强黏菌素对靶标病原菌的清理。
日前，来自华北农业学院的刘雅红团队在刊物上发表了题为ironto的最新研究成果细胞膜稳态剂，她们从前期筛选下来的黏菌素增效佐剂中发觉，具有儿茶酚型结构的多糖类化合物可以通过搅乱肠球菌科真菌的铁稳态，进而提高黏菌素的灭菌疗效，为临床诊治中黏菌素的增效提供了可靠方案，并明晰了真菌铁稳态可以作为调控真菌药物敏感性的重要靶向。
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黏菌素具有快速杀灭耐药菌的效果，但其体内功效仍然不理想，这表明宿主体内的病支原体可能对常规剂量的黏菌素有不同的反应。因而作者使用模拟寄主内体环境的培养体系进行黏菌素增效佐剂的筛选。其中作者发觉7,8-二甲基花青素，草莓素和木犀草素可以有效提升黏菌素的灭菌能力（图1）。
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图1.三种儿茶酚胺修饰的天然多糖可能增效黏菌素对真菌的杀伤
与此同时作者从上述香豆素化合物的构效关系中发觉，多酚化合物的临位上甲基结构是造成增效黏菌素灭菌疗效的关键诱因。通过转录组学的GO富集结果显示具有儿茶酚型结构的多糖化合物明显改变真菌胞内的铁离子摄入和铁稳态。后期实验也否认，通过敲除真菌铁元素摄入相关的基因tonB和feoB可以明显消弱具有儿茶酚型结构的多糖化合物与黏菌素的协同作用。
为了进一步研究搅乱铁稳态怎样提高黏菌素的灭菌疗效，作者从基于RNA-seq剖析的KEGG富集通路中推论协同作用疗效可能与二元调控系统有关。其中铁响应型二元调控系统PmrA/B可能在其中饰演重要角色。后期实验也否认上述具有儿茶酚型结构的多糖类化合物可以通过将真菌胞内高比列的Fe3+转化为Fe2+的方式扰动真菌胞内铁稳态，进而制止PmrB对Fe3+的响应，并降低PmrA的乙酸化水平，从而抑制下游脂寡糖修饰基因的抒发水平。最终造成真菌膜上正电荷修饰降低，使更多的黏菌素可以有效的和真菌细胞膜结合，进而提高黏菌素的灭菌疗效（图2）。
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图2.儿茶酚胺修饰的天然多糖增效黏菌素效力的机制解析
该研究不但发觉具有儿茶酚型结构的多糖类化合物是黏菌素的潜在增效佐剂，还提出了靶点真菌铁稳态作为开发新抑菌增效剂方案的创新性策略，为未来开发相应的抗生素组合提供了理论基础。
华北农业学院岭南现代农业科学与技术江苏省实验室、兽医大学的刘雅红院士、孙坚院士、任昊副院长为本文的通信作者，华北农业学院兽医大学博士生钟子星为本文的第一作者，-健康研究中心的Barry、LiangChen研究员也参与了该研究。
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