烯烃的碳酰胺化已被证明是将胺元素引入 C=C 键的特别有效的策略。 然而，涉及在双键上同时引入胺和烷基的双官能化相对较少。 已报道的此类反应包括过渡金属催化的烷基腈、二酰基过氧化物、烷基溴等直接与胺和烯烃发生的反应。 氧化1,2-烷基胺化。 烷基NHP酯是一种常见且易得的烷基化试剂，可在光氧化还原催化或金属催化下通过脱羧反应释放烷基自由基。 典型的方法包括烷基NHP酯和烯烃的双组分脱羧Heck型烷基化以及加氢烷基化。 2017年，报道了苯乙烯与烷基NHP酯H2O或醇的新型多组分氧烷基化反应。 随后，课题组和叶松课题组分别报道了利用DMSO作为氧源和氧化剂在光催化下实现了苯乙烯和NHP烷基酯的烷氧基化。
图1 烯烃的分子间1,2-烷基胺化（图片来源：Org. Lett.）
近日，南昌航空大学李金恒教授课题组通过路易斯酸与光催化剂的结合南昌航空大学李金恒，实现了三组分烷基NHP酯、胺和烯烃的1,2-烷基胺化反应。 该反应使用烷基NHP酯作为一般的烷基原子化反应。 烷基化试剂具有优异的官能团耐受性和高效的新键形成能力。 该反应过程可一步构建两个新的C(sp3)-C(sp3)键和C(sp3)-N键。
首先南昌航空大学李金恒，作者使用 4-甲氧基苯乙烯 1a、环己基 NHP 酯 2a 和 2,3-二甲基苯胺作为模型底物筛选了反应条件（表 1）。 以DMSO为溶剂，Ir(ppy)3为光催化剂，室温反应24小时即可得到所需产物4aaa（条目1），收率31%。 1-甲基-吡咯烷-2-酮 (NMP) 和 MeCN 的反应活性低于 DMSO。 光催化剂筛选结果表明Ru(bpy)3Cl2是最佳光催化剂（条目4-6）。 此外，作者发现BF3·Et2O、Fe(OTf)3、NiBr2和B(C6F5)3等Lewis酸对反应有一定影响（条目8-11）。 其中B(C6F5)3可使4aaa的收率提高至52%。
图2 反应条件筛选（图片来源：Org. Lett.）
作者研究了在最佳反应条件下烷基 NHP 酯与烯烃 1a 和胺 3a 的反应范围 (2)。 、1°、2°和3°烷基NHP酯2b-m都可以作为合适的底物参与反应并以中等至良好的收率得到4aba-ama，3°烷基比1°和2°烷基更好反应能力。 被吸电子酯基取代的3°桥环的NHP酯2d仅以中等产率提供4ada。 2°烷基，包括环庚基(2e)、环戊基(2f)、2-四氢呋喃基(2g)和3-戊基(2i)，以中等产率提供产物4aea-4aga和4aia。 1°烷基如正己基(2k)、正十一烷基(2l)和4-乙氧基-4-氧代丁基(2m)也非常相容。 但苯基NHP酯2n不适合该反应(4ana)。
图 3 烷基 NHP 酯的底物扩展（图片来源：Org. Lett.）
随后，研究了苯乙烯 1a–m 和胺 3b–n 与烷基 NHP 酯 2c 的反应性。 产物4acb-aci可以由芳基伯胺3b-i以中等产率获得。 芳香环上的取代基，包括 MeO、Cl、I、CN 和苯乙炔基都是可以接受的。 仲胺如N-甲基苯胺3J、二氢吲哚3K、1,2,3,4-四氢喹啉3L和3,4-二氢-2H-苯并-[b][1,4]恶嗪3m也可以反应得到目标物产品4acj-acm。 然而，该反应不能与脂肪胺哌啶（4acn）发生。 末端芳基烯烃如1B、1D-J和内烯烃1L是合适的反应底物，但缺电子的对氰基取代的芳基烯烃1C(4ccb)、烷基烯烃1K(4kcb)和茚1m(4mcb)这不能发生反应。 苯乙烯 1E 和 1-乙烯基萘 1F 也是合适的底物，但产率 (4ecb-FCB) 均较低。 二取代苯乙烯1h和1i反应活性高，可以高收率得到产物4hcb-icb。
图4 烯烃和胺的底物扩展（图片来源：Org. Lett.）
为了更深入地了解该机制，作者设计了在 TEMPO、氢醌和 BHT 等自由基抑制剂存在下的对照实验。 结果，反应被完全抑制，表明反应可能经历自由基过程。 最后作者提出了该反应的反应机理：光照产生的激发态[Ru(bpy)3]2+与环己基NHP酯2a进行单电子转移，生成环己基自由基A、CO2和邻苯二甲酰亚胺。 胺阴离子。 环己基A选择性加成到芳基烯烃1的C=C键上得到烷基B，烷基B被[Ru(bpy)3]3+氧化得到烷基阳离子中间体C。最后中间体C与胺反应3a 得到最终产物 4。同时，中间体 C 发生 β-H 消除，形成副产物 5。在此过程中，路易斯酸通过共轭使中间体 B 和 C 更加稳定。 因此，只有苯乙烯表现出高反应性。
图5 对照实验及反应机理（图片来源：Org. Lett.）
结论：南昌航空大学李金恒教授课题组通过路易斯酸和光催化剂的协同催化，实现了烷基NHP酯、胺和烯烃的三组分1,2-烷基胺化反应。 该反应选择性高，底物范围广，适用于各种苯乙烯类、烷基化试剂和胺类，为各种仲胺和叔胺的合成提供了实用高效的合成方法。 李锦恒教授提出的这一新的1,2-氨基烷基化策略，在烯烃双官能化领域迈出了坚实的一步。
作家 | 优优
