上世纪初，Otto院长发觉病变细胞虽然在氢气充足的条件下也倾向于通过糖酵解将猕猴桃糖代谢为乳酸，这一发觉被称为效应，就此拉开了癌症代谢研究的帷幕。
近些年来，靶点核酸代谢的抗生素已然成为癌症临床诊治的重要组成部份。但是与急速发展的靶点基因组和癌症微环境的医治相比，靶点其它代谢通路的疗法相对处于中级阶段。随着癌症代谢重编程研究的不断深入，是哪些诱因限制了癌症代谢疗法的进展以及怎样探求更好的靶点病变代谢的医治策略，是亟需解决的问题。
2023年8月8日，清华学院附属病变诊所邵志敏/江一舟团队受邀在Cell刊物发表了题为：in的近万字长文综述核苷酸代谢，概述了癌症的代谢医治靶向，全面总结了代谢疗法目前的临床试验现况。通过剖析目前阻碍病变代谢疗法效果的诱因，从临床角度提出了未来靶点病变代谢的探求方向。
病变代谢医治靶向汇总
目前癌症代谢靶向主要可分为三个方面：靶点癌症细胞、靶向癌症微环境以及调节四肢代谢。靶点病变细胞的代谢脆弱性靶向的研究最多，主要涉及核酸合成、能量代谢、氧化还原代谢等代谢通路。其中，靶点核酸合成的抗生素最为成熟，早已广泛应用于多种癌症的临床诊治。能量代谢和氧化还原代谢是近些年研究的热点，多个关键代谢酶如突变型IDH、GPX4、NAMPT等的抑制剂表现出良好的抗肺癌疗效。通过靶点调节微环境细胞的代谢也可以有效推动抗肺癌免疫，影响癌症的增殖转移。调节四肢代谢则可通过重构病变局部微生态影响癌症进展。
代谢增敏癌症标准医治
靶点代谢也是增敏现有标准医治的重要手段。靶点病变细胞代谢可拮抗标准医治诱发的代谢适应，从而增敏标准诊治。诸如标准医治可诱导细胞膜流动性改变，降低抗生素摄入，增加诊治敏感性，而靶点脂类代谢可逆转这一代谢适应性改变。靶点病变微环境细胞的代谢会改变微环境中的营养物质和细胞因子等成份，进而影响癌症细胞的抗生素敏感性。饮食干预等靶点四肢代谢的手段也在临床前模型中凸显出增敏放疗、放疗、免疫医治等的效果。为此，代谢疗法与标准医治的联合具有潜在临床应用价值。
病变代谢临床研究现况
靶点核酸代谢的医治开始最早、发展最成熟，每年约有400项相关临床研究登记。但值得注意的是，靶点核酸代谢多与其它疗法联合应用。本世纪起，研究非核酸代谢抗生素的临床试验明显降低，以靶点电子传递链复合体、IDO1、突变型IDH1的抗生素为主。饮食干预的临床试验相对较少，且设计相对粗放，无法精细化管理。总体来看，除核酸代谢抗生素、天冬丙酯酶和IDH抑制剂以外，其他靶点代谢的医治多处于起步阶段，并未达到理想的医治疗效。
限制代谢效果诱因解析
剖析前述效果不佳的临床试验，限制病变代谢疗法效果的诱因主要有以下几个：
1）不良反应：代谢过程在癌症细胞和正常细胞中大多共通，靶点癌症细胞的同时也会对正常细胞形成干扰。代谢抗生素一般具有窄小的医治窗口，同时可能造成明显的毒性作用。
2）癌症细胞与微环境的互作：靶点癌症的代谢疗法同样可能对微环境细胞形成影响，损害免疫细胞功能，抑制抗肺癌免疫。未来代谢疗法的优化应考虑其与抗肺癌免疫的协同作用。
3）代谢异质性：不同的病变组织学类型、患者间以及癌症内部都存在代谢异质性。单一的代谢疗法可能只对某一代谢亚型有效，筛选不同病人适宜的代谢医治策略是重要探求方向。
4）代谢适应性：肉瘤细胞在某种代谢受限时可能通过代谢重编程进行代偿，影响代谢医治的效果核苷酸代谢，须要及时追踪癌症代谢变化并转换医治策略。
代谢疗法未来方向阐述
增强代谢诊治效果的方式主要包括三个层面：更全面地鉴别重要的代谢靶向，更精准地追踪癌症代谢重编程和更个性化地举办代谢诊治。整合多组学剖析将癌症的代谢改变与癌症的遗传特点联系，有助于鉴别发挥关键作用的代谢靶向。单细胞测序和空间组学也为精准辨识病变微环境的代谢重编程靶向提供了可能性。对癌症代谢的动态跟踪可以及时辨识病变的代谢适应性改变，快速血清代谢组学检查及体内代谢通量可视化是未来可能的应用模式。考虑到癌症的代谢异质性，精准化和个性化也是代谢医治的重要发展方向。构建不同代谢类型癌症的针对性医治策略，按照癌症的代谢适应情况动态调整，同时结合有效的联合医治策略，可能是未来肝癌代谢疗法的前进方向。
同济学院附属病变诊所邵志敏院士和江一舟院长为本文共同通信作者，清华学院附属病变诊所肖毅博士为第一作者。广州市第一人民三院王义平研究员、复旦学院附属病变诊所余天剑博士、徐颖博士和丁瑞博士为该工作提供了重要帮助。
近些年来，邵志敏/江一舟团队精耕甲状腺癌代谢领域，从临床问题出发举办代谢转化研究，取得了丰硕的研究成果。针对团队前期提出的三阳性卵巢癌“复旦分型”中效果不佳的亚型，团队从代谢角度提出了医治新策略，不断丰富和优化“复旦分型”。代谢系列研究成果连续发表于Cell（2021、2022、2023）、Cell、、等刊物。
原文链接：
(23)00265-6