吕钦杨堃
广州医科学院第一附属诊所麻醉科
国际麻醉学与复苏刊物,2021,42(05):553-556.
DOI：10.3760/-‑00294
基金项目
国家自然科学基金（）；
青海省高层次卫生计生技术人才培养基金（H‑）
【综述】
水，对于细胞的运行、生命的维系有着不可或缺的作用。20世纪80年代曾经，人们仍然觉得水是通过简单扩散的形式穿梭于细胞内外，由膜外侧的渗透压驱动形成被动转运。现在，因为水通道蛋白（,AQP）的发觉，学者们对水在细胞膜上的运动规律有了正确的认识：水可以被AQP主动转运。我们晓得，肺脏上皮细胞与毛细血管内皮细胞之间的“气血屏障”是二氧化碳交换的重要场所，该结构内的液体平衡对肺的二氧化碳交换和癌症演化有着十分重要的影响。为此，研究AQP在肺中的作用成为阐明肺部液体平衡的重要课题，本文就此方面进行综述。
1肺AQP的结构、分布及生物学功能
1.1AQP的结构
AQP是一类与水的跨膜转运有关、专一转运水的细胞膜蛋白。该蛋白首先由英国科学家彼得·阿格雷于1988年在研究红细胞膜结构时无意中发觉，并于2003年获得诺贝尔物理奖。AQP1是第一个被发觉的AQP，其相对分子质量为28×103，基因定位于人染色体7p14，由6个跨膜的螺旋段和2个不跨膜的短螺旋段组成，每4个AQP1单体在细胞膜上产生一个稳定的四聚体，形状似一个“沙漏”模型。每位AQP1单体都是一个独立的功能单位，而构成的四聚体中间又产生第5个独立的水孔隙通道。无论是单体，还是孔隙通道都可通过极性与偶竭力帮助水份子以适当的角度通过，因而起到选择性转运水的作用。
1.2肺AQP的分布
到目前为止，AQP家族在喂奶植物中早已发觉13种（AQP0~AQP12），根据转运特点分为三大类。第一类是传统的AQP（0、1、2、4、5、6、8），只容许水份子通过；第二类被称为水‑甘油通道蛋白AQP（3、7、9、10），可容许水份子和其他小溶质分子通过；第三类为近来新发觉的AQP（11、12），它们的生物学功能还有待研究。
AQP在人体组织中都有不同类型的抒发，如在肺组织中，使用原位杂交和免疫萤光定位发觉：AQP1主要分布于支食道周围血管床、脏层腹膜以及淋巴管；AQP3主要分布于气道上皮细胞表层和腺泡的基底细胞膜；AQP4主要分布于肺脏管基底侧细胞膜和胃壁细胞基底侧细胞膜；AQP5主要分布于肺脏上皮Ⅰ型细胞、Ⅱ型细胞、呼吸道粘膜下腺泡细胞以及呼吸道柱状上皮细胞；AQP8主要分布于食道、支食道的胃壁细胞。据统计，AQP1在肺组织各部位抒发量各不相同，在毛细血管内皮抒发最为强烈，肺脏抒发稍弱于毛细血管内皮。AQP5主要抒发于肺脏Ⅱ型上皮细胞的顶膜面及Ⅰ型上皮细胞的腔膜面和基侧膜面。
1.3肺AQP的生物学功能
1.3.1水的转运
对水份子的主动转运是AQP的主要功能，也是其命名的主要根据。该功能是由其分子结构决定，其中最重要的是在细胞膜上产生的跨膜性孔隙结构，此孔隙结构即为转运水的通道。这种通道在一些含水量高且液体变化快的脏器中起至关重要的作用。比如，在肺组织中，水份子在毛细血管内皮细胞与肺脏上皮细胞间的跨细胞流动与AQP5和AQP1有密切关系，而这种水的运动对于气道水化、有效的气道防御以及过量肺脏液的再吸收起着必不可少的作用。在肾组织中，水的重吸收可由近端小管上皮细胞顶膜中的AQP1和肾集合管上皮细胞中的AQP2进行。在脑组织中，星形胶质细胞质膜上高度抒发的AQP4在血脑屏障的水交换中发挥重要作用。在唾液腺中，胃壁细胞膜上的AQP3和AQP5是产生唾液（即跨细胞水流转运）的重要环节。
1.3.2细胞迁移
AQP不仅能促使水的转运之外，能够推动癌症细胞的迁移和发展。癌症细胞经转染AQP1后，迁移能力提升2~3倍。AQP5的过度抒发可造成癌细胞经表皮生长因子受体、细胞外讯号调节激酶（‑,ERK）1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶（‑,MAPK）转移的途径活化提高，其机制可能是激活相关讯号通路。
1.3.3脂类代谢
一些被称为“水‑甘油蛋白通道”的AQP能转运甘油等小分子结构，在皮肤、脂肪、肝等组织中起脂类代谢的作用。其中，AQP7被否认能促使脂肪细胞释放甘油，还有一些AQP，如AQP3、AQP9、AQP10和近来发觉的AQP11，也有助于脂肪库的甘油流出。
2AQP与肺部液体平衡
2.1正常肺组织
在正常肺组织中，气道水化、黏膜分泌物和肺脏液的生重庆与气道上皮细胞膜和内皮细胞膜的透水性有关细胞膜水通道，这种都依赖于AQP对水的选择性运输作用。20世纪80年代曾经，学者们仍然觉得水通过肺内上皮细胞是借助毛细血管静水压和脾胃屏障的私密性，直至AQP的发觉，研究人员才否认水可以被其主动转运。日本加洲学院心血管研究所实验室发觉，在AQP1或AQP5基因缺位大鼠的肺组织中，肺脏毛细血管间的水私密性增长90%，而AQP1基因均敲除的大鼠，其腹膜腔的水私密性增加40%，说明AQP对肺组织中液体平衡调节有重要作用。
2.2肺损伤
既往觉得，肺损伤后血管内皮细胞膜私密性的改变和毛细血管静水压的下降是肺脓肿产生的主要诱因。但是，随着相关研究的深入，发觉水的异常跨膜转运以及消除障碍在急性肺损伤的发生、发展中起到至关重要的作用，而且无论肺损伤程度怎样，都存在AQP抒发的增长或活性增加。在肺骨折组织中发觉，AQP1抒发增长会妨碍肺间质肿胀组织内的液体重吸收，进而造成肺脏、肺间质和毛细血管之间大量的液体迸发，引起或加重肺淤血。而AQP1的抒发也随着肺淤血的逐步减少而逐渐提高。为此，AQP1的抒发水平与肺淤血的严重程度密切相关。
3肺AQP的调节
3.1正向调节
近些年来，许多研究发觉，一些抗生素及技巧可促使肺AQP的抒发下调。其机制各不相同，但多与抑制炎性因子有关。
3.1.1右美托咪定（,Dex）
Dex是一种高选择性α2肾上腺素能受体兴奋剂，发挥镇定、镇痛、抗抑郁、抑制交感神经亢奋及脏器保护等作用。近些年来发觉，Dex能通过降低AQP1和AQP5的抒发来减缓急性肺损伤和高氧导致的肺淤血。据悉，Dex对肺脏液消除率有一定影响，通过降低钠通道的抒发和抑制ERK1/2通路推动AQP的抒发。其能够减少MAPK3/4/6、ERK1/2、p38MAPK和应激活化蛋白激酶的乙酸化，降低转录因子（ETS样蛋白1、C‑Jun和激活转录因子‑2）的抒发来减少发炎反应。其中，通过抑制p38MAPK讯号通路介导的镇咳路径是影响AQP抒发的主要路径。其实许多研究证明Dex具有正向调控AQP抒发的作用，但其潜在机制仍未完全阐述，仍需进一步研究。
3.1.2乌司他丁
乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，才能抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2等多种酯化酶活性，形成抑制发炎反应和清预膜自由基的作用。有研究发觉，乌司他丁可减少术上单肺通气和急性肺损伤时血液炎性因子的含量和推动AQP的抒发，因而对肺组织起到保护作用，且呈剂量相关性。
3.1.3其他诱因
胸段硬膜外阻滞除了可以改善心力衰竭兔的血流动热学参数，减少心房利钠肽、血清内皮素‑1的水平，并且能部份纠正肺组织AQP4mRNA的异常抒发。全氯化碳能减少再灌注损伤小鼠血TNF‑α含量、增加肺AQP1和钠通道蛋白的抒发，减少肺脓肿及发炎反应。上述对AQP的影响及其详尽机制尚待研究。
3.2负向调节
有研究发觉，一些诱因对AQP有负向调节作用（即抒发增长），如内毒素、金红色猕猴桃杆菌α毒素、放射性照射及汞等。当肾髓质上皮细胞遭到内毒素损害时，AQP2抒发增长，且随着作用时间的延长呈逐步减少的趋势。金红色猕猴桃杆菌α毒素能抑制大鼠肺微血管内皮细胞AQP1抒发，其机制可能与爆发性增生反应有关。另外，放射性照射可以导致肺毒性，造成放射性脑炎或纤维化，导致AQP的抒发增长，但其发病机制尚不清楚。汞能与AQP的结合并封闭孔隙，也可以与其肽链上的半胱谷氨酸结合，阻塞水通道，因而抑制AQP的抒发。
4展望
综上所述，AQP的发觉除了改变了人们对水份子运输的传统观念，更重要的是阐明了各脏器组织中水的运动规律、细胞迁移的动因及癌症演化的奥秘，非常是为肺相关疾患的发生、发展提供良好的评价指标和确诊根据。肺AQP（尤其是AQP1、AQP4、AQP5）的抒发与肺部液体平衡密切相关，其中AQP1和AQP5是肺损伤的重要标记物，它们对肺水清理功能的发觉为临床诊治肺损伤、肺脓肿提供了良好思路。但是，能够通过使用促使肺AQP抒发的抗生素，或应用肺AQP兴奋剂或阻断剂来缓解或防治肺脓肿及肺损伤均有待深入研究。目前，肺AQP的绝大多数研究仍局限于植物实验细胞膜水通道，相关临床应用报导较少，这是未来研究中须要关注的重点。
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