阿尔茨海默病（'，AD）是一种以进行性认知障碍和记忆衰弱为主要特点的中枢神经退行性疾患。据调查显示，目前全世界范围内患有痴呆的人数约5000万，其中约2/3是AD患儿。随着人口老龄化程度不断激化，预测到2050年患痴呆人数将增至1.52亿，AD病人人数也将相应的高涨【1】。AD除了让病人遭到失忆、失语、失用等摧残，但是让病人家属承受精神和经济上的双重负担。依据《阿尔兹海默症在中国以及世界范围内疾患负担的重新评估》显示，2015年我国AD病人的人均耗费约为13亿元/年。随着病况恶化，AD病人记忆渐渐遗失，直到完全失记，并伴随着情绪障碍和精神行为异常。如一位AD病人的家属在提到照顾病人时所言：身体上困乏尚能克服，而且精神上的压力却与日俱增，看不见医治的希望、耻于向亲友吐诉忧愁、眼睁睁看着亲戚病况恶化却无能为力......最伤心欲绝的那一刻不是奶奶的去世，而是某日她们的父亲转过头来问"你是谁"。
AD可以医治吗
按照既往研究，AD的发病机制主要有Aβ毒性、Tau蛋白过度乙酸化、神经发炎、胆碱能损伤、兴奋性多肽毒性、心脑级联等学说【2】。虽然针对AD病理机制展开广泛与深入研究，但目前AD的病症和发病机制仍不清楚，临床上尚无可医治或减缓AD的抗生素。依据《科学日本人》杂志的数据，AD抗生素研制的失败率高达99.6%，比肿瘤抗生素研制的失败率高出18.6个百分点。FDA已批准5种用于医治不同程度AD的抗生素，其中包括了4种甲基组胺抑制剂和1种NMDA受体非竞争性阻断药。其实这种抗生素的机理有所不同，但它们的作用都仅限于减少或减缓病症，而不能完全医治AD。
海马和新皮质处的突触遗失和神经元自噬是AD典型病理病症之一，也是造成认知功能障碍的主要诱因【3】。成体神经发生参与脑部可塑性及学习记忆，因而诱导AD病人脑部内神经再生有望从本质上治疗认知功能障碍的问题。近些年来，关于神经再生的研究十分广泛，神经再生医治有望通过恢复损伤的神经元和降低神经元数目等改善认知水平，进而医治AD。
成人脑部神经元可以再生吗
成人脑部神经元能够再生，这也许是神经科学界历久弥新的热议话题。神经再生是指形成新神经元或恢复神经元结构的过程，主要指神经前体细胞增殖分化和神经元的突触可塑性[3]。成人脑部中神经元无法再生，是传统神经科学的观点。早在1928年，现代神经科学之父RamónyCajal发表申明称，"一旦发育过程结束，生长和再生的源泉就不可挽回地枯竭了。对于成年人来说，神经路径是固定的，有尽头的，而且不可改变的。一切就会衰落，不可能重生。"
但是，在1965年物理因子治疗英文，和Das首次证明成年喂奶植物脑部中可以形成新神经元[4]。随后，通过不断的研究发觉，成年喂奶植物脑部中的神经再生主要发生在两个部位，即海马齿状回颗粒细胞上层（zone，SGZ）和脑室下区（zone，SVZ）【4】。在2019年，Tobin和等测量18位尸体捐赠者的脑部，其中在AD病人脑中发觉了新生神经元，进一步证明了人类的成体神经发生会持续终身【5】。为此，成人脑部中神经元能再生的发觉，为从诱导神经再生角度医治AD提供了理论根据。通过神经再生手段，恢复损伤的神经元或诱导形成新的神经元，补充缺位的神经元及重新构建神经联接，改善认知水平，进而达到缓解或医治AD的目的。
神经再生的"催化剂"物理物质
神经营养因子作为支持神经细胞生存、诱导神经元生长的关键物质，在推动神经再生方面起着举足轻重的作用。其中，脑源性神经营养因子（brain-，BDNF）是中枢神经系统短发布最广泛的神经营养因子，与认知水平呈正相关，其可以通过触发BDNF/TrkB/PI3K/Akt讯号通路，调控神经细胞存活和突触的可塑性。神经生长因子（nerve，NGF）是神经营养因子中最早被发觉的、研究最为透彻的一种神经细胞生长调节因子，诱导NGF的成熟或增强NGF抒发水平，从而激活神经元中NGF-TrkA讯号通路，可以改善突触衰竭和神经传递缺陷的问题。
催化酶的抑制剂作为神经元突触间神经递质传递和释放的阻断剂，在推动神经再生方面也发挥着一定的作用。其中，甲基组胺抑制剂（，AChEI）是根据胆碱能缺位学说研制的抗生素，主要通过抑制甲基组胺（，AChE）而降低甲基胆碱（，ACh）的分解，少部份还可以激活烟碱型胺基胆碱受体（，）而增强甘氨酸转运，进而激活PI3K/Akt通路，下调下游靶蛋白Bcl-2，从而诱导神经细胞的存活和提高突触间的联系，最终减轻AD病症。目前临床诊治AD使用最为广泛的AChEI抗生素有4种：多奈哌齐（）、他克林（）、利斯的明（）、加兰他敏（）【6】。轻、中度AD病人首选医治抗生素是多奈哌齐，其活性比他克林强物理因子治疗英文，副作用小且安全可靠【7】。加兰他敏的效果要优于利斯的明，仅次于多奈哌齐【8】。对于晚期AD病人，利斯的明是最为有效的抗生素【7】。另一种热点抑制剂是组蛋白去甲基化酶抑制剂（，），它通过降低组蛋白甲基化修饰或与记忆相关基因（如BDNF）的甲基化修饰，调节突触发生和突触可塑性，改善认知功能。
神经再生的"加速器"数学剌激
目前，国外外研社究渐渐开始探求化学干预方式医治AD，临床上有两种主要无创无痛的脑电剌激医治：重复经颅磁剌激（，rTMS）和经颅直流电剌激（，tDCS）。rTMS和tDCS作为两种新兴医治AD的方式，通过激活中枢神经系统中神经元回路的突触活动，均可在一定程度上提升AD病人的认知功能，但它们也存在局限性。电压只能抵达脑部皮层，难抵达头顶叶外侧、岛叶、扣带回等脑部深部区域，其次重复使用rTMS也可能会引起哮喘，对人体导致潜在的害处【9】。近些年来，红外光医治因为形成的副作用小且医治区域深而渐渐被人们追捧。据悉，从绿光到红外光范围内的其他波长的光也被证明可以改善AD病症。
神经再生的"速效丸"神经干细胞移植
神经干细胞（stemcells，NSCs）体外培养和移植的成功，为脑损伤修补及AD医治提供了一个崭新的视野。NSCs具有自我更新和多向分化潜能的特点，因而将外源性NSCs植入脑内，移植的NSCs存活、迁移、分化成神经元，并整合到功能性神经支路中，可以减轻学习记忆障碍【10】。有研究发觉，将外源性NSCs移植入脑内，不仅具有直接取代遗失或损伤的神经元的主要作用外，还具有分泌神经营养因子、外泌体和免疫的辅助作用，为内源性NSCs增殖、迁移和分化提升有利的微环境，因而诱导中枢神经系统神经功能恢复和可塑性【11】。通过以NSCs为载体的联合新医治，将BDNF和NGF的营养液或过表基因联合NSCs植入脑内，这些联合医治的方式被否认比单纯NSCs移植的诊治疗效更佳。当前，外源性NSCs移植仍存在对大脑机械损伤、移植物体积占位、疗效和安全等潜在的问题。
展望AD医治的前景
神经再生虽于20世纪60年代被否认在喂奶植物中枢神经系统中存在，并且通过神经再生途径医治AD是近几年才渐渐盛行，其改善AD病理机制也还处于探求阶段，越来越多的研究表明，通过诱导神经再生可以从根本上改善AD的认知障碍。诱导神经再生主要是通过降低神经元数目和提升突触可塑性来改善AD病人的认知功能。诱导神经再生的干预手段多种多样，如神经营养因子、神经生长因子、乙酰血红素抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、脑电剌激以及神经干细胞移植等，并已被否认在一定程度上减少AD病理病症和记忆障碍，但仍存在效果短、副作用强、安全低等问题。因此，借助何种干预手段诱导神经再生，能够更有效地提升AD病人生活自理能力及减缓病理进程依旧是当前临床研究的难点和重点。因为缺少对各类神经再生手段的比较和量表化的评定，目前仍难以对各类神经再生的医治疗效作出特别明晰的推论。为此，在未来干预实验中，我们建议可以设计多组不同神经再生干预手段或则同种干预手段的不同干预硬度进行比较，但是可以通过测量一次干预后的效果维持时间来评定干预疗效的好坏。同时，还可以考虑多模式干预手段相结合的形式，比如将物理剌激手段和化学剌激手段相结合，探求一种更为完善和有效的根治方案。（详情请点击阅读原文）
参考文献：
【1】's,.World2018.[2018-09-21].
【2】SunX,qinX,ZhangJ,etal.GABAbyitsand.JDis,2012,31(3):635-649
【3】SunMK.Rolesofin.RegenRes,2018,13(3):406-407
【4】vonUndO.forinadult.CellRes,2007,329(3):409-420
【5】TobinMK,K,A,etal.Humaninagedand's.CellStemCell,2019,24(6):974-982
【6】J,K,E,etal.Aon-basedasfor's.CurrMedChem,2019,26(30):5625-5648
【7】LiangJ,LiJ,ziR,etal.ofthedrugsamong's:ameta-.ClinAging,2018,13:2061-2073
【8】E,OnorML,SainaM,etal.Anopen-label,studyof,andinareal-world.CurrMedResOpin,2004,20(11):1747-1752
【9】HF,AC,AJ,etal.Gammaloadand.,2016,540(7632):230-235
【10】ShuH,GuoZ,ChenX,etal.ofstemcells-inmice.AgingDis,2021,12(2):371-385
【11】DeFeoD,A,C,etal.stemcellin:fromcellto.CurrOpin,2012,25(3):322-333
作者简介：
高君妍，上海学院医大学临床医学专业大专生。主要旨在于神经再生改善阿尔茨海默病的相关研究。
李丽萍，上海学院医大学生理与毒理学硕士研究生导师。主要研究表观遗传修饰对阿尔茨海默病的神经病理、突触可塑性和认知功能调控作用。