2020年11月17日，西湖学院闫浈课题组与合作团队在在线发表了题为“ofthehumanleakNALCNinwith”的最新研究论文，报导了一类新型人源离子通道——钠漏通道的高帧率三维结构（图1）。
细胞内外的钠离子和钾离子含量差造成了细胞膜外侧存在电势差，这些电势差对于激动性细胞的讯号转导至关重要。以神经细胞为例，细胞膜外侧的静息膜电位（RMP）约为-50~-80mV，低于钾离子的平衡电势（-92mV）。这一去极化趋势主要由钠漏通道NALCN介导的钠离子电压来维持，这对调节神经元激动性十分重要。NALCN的功能异常会引起例如精神运动发育迟滞（IHPRF），肌张力亢进和发育迟滞（）钠钾离子通道存在，新生儿神经轴索营养不良（INAD），精神分裂症和双相情感障碍等诸多神经相关疾患。近些年来，有多项研究报导NALCN在运动功能、疼痛敏感性和昼夜节律等许多其他基本的生理过程中也同样发挥重要作用。
图1.人源钠漏通道NALCN结构艺术图（背景图片来自网路）
虽然NALCN在生理和病理学中非常重要，相比与之拓扑结构相仿的电流门控钠离子(Nav)和钙离子（Cav）通道，其结构与功能的研究还不够深入。研究报导NALCN与多个辅助性蛋白互相作用，它们与Nav和Cav中的辅助性蛋白没有序列上的同源性，暗示了NALCN奇特的调控机制。据悉钠钾离子通道存在，对于NALCN的电压敏感性以及离子选择性等生物化学性质仍存在一定的争议。西湖学院闫浈及其合作团队结合冷藏电镜、电生理、交联质谱、分子动力模拟等技术手段对NALCN的结构与功能进行了深入研究。他们解析了人源钠漏通道NALCN与辅助性蛋白的复合物的冷藏电镜结构，整体帧率为3.1埃（图2）。该结构清楚阐明了NALCN与辅助蛋白的互相作用机制。基于结构的分子动力学模拟鉴别了在NALCN奇特的EEKE选择性过滤器中潜在的钠离子结合位点。同时，结构与电生理数据都支持NALCN通道活性才能受电流调控，但是辅助蛋白的结合才能影响其对电流的响应。在解析的高分辨结构当中，还意外发觉了内源性固醇分子与蛋白的特异性结合，后续的突变实验进一步阐明了内源固醇分子对于该离子通道的功能具有重要调控作用。
图2.人源钠漏通道NALCN与复合物的冷藏电镜结构
该成果深入阐述了NALCN的奇特功能，阐明了其离子选择性，电流感应以及与辅助亚基的特异性互相作用的分子基础，是离子通道领域的重要进展。据悉，该研究为与相关Nav/Cav通道的特点比较提供了框架，并为探求NALCN通道相关病症的机理提供了重要线索。
西湖学院闫浈，西湖学院吴建平，四川学院杨帆为本文共同通信作者。闫浈课题组科研助理谢炅芳，吴建平课题组博士后柯檬，杨帆课题组博士生徐丽臻为本文共同第一作者。据悉，该项研究得到西湖学院冷藏电镜平台，西湖学院高性能估算平台，西湖学院质谱平台的大力支持。
闫浈课题组借助生物物理、cryo-EM、电生理、cryo-ET、等多种技术手段，聚焦于人类重大病症相关的通道蛋白的结构与机理研究，以及动物中重要的跨膜转运蛋白的结构与功能。课题组常年招收生物物理、电生理、结构生物学、cryo-ET方向的博士后、科研助理。招收专科、硕士起点的博士研究生。同时，十分欢迎优秀的大专生前来做结业设计。课题组将按照成员的背景和职业规划量身定做培养计划，借以培养优秀的人才，做优秀的科研工作，欢迎加盟。Email: