这个分类方式简单实用,至今仍处于最核心的地位。但也正由于其分类过分简单,致使一些新型抗心率失常抗生素无法包括在内,未能满足当前心率失常诊治的需求。
为此,2018年雷明等学者在传统分类方式基础上结合最新的抗生素研究进展,提出一种现代AAD分类方式,将AAD分成8大类21个亚类。
该分类方式总结了抗心率失常抗生素100多年,非常是近50年来的新进展,在保留了传统分类简便易行的特点的同时,填补了传统分类的不足:
①新分类包括了几乎目前所知的所有抗心率失常抗生素及可能的作用靶向;
②囊括了临床已在应用的快速或慢性心率失常的医治抗生素,而且囊括了早已研发成功及尚在研发中的抗生素,有利于临床大夫的精准应用;
③阐明了抗生素的多靶向作用;
④阐明了抗生素的致心率失常作用。
HCN通道阻滞剂
超极化激活的环核苷酸门控的阳离子通道(HCN)家族是组成窦房结If通道的亚单位,分布在神经系统、心脏及其他组织脏器(如小肠间质细胞、肠神经等)。
HCN通道阻滞剂通过与HCN通道特异性结合而抑制其活性,进一步抑制If电压(除颤电压/净外向电压),进而增加窦房结细胞自律性。
至今已研制的If通道抑制剂中,只有伊伐布雷定经研究后已应用于临床,是肾脏窦房结If通道的高度选择性和特异性抑制剂,其毒理作用特点如下:
①剂量依赖性抑制窦房结If通道,使If电压减弱和窦房结P细胞4相手动除极化速度减缓,造成窦性心率变慢。
(1)当剂量<20mg/次,2次/d时,剂量越大,窦性心率增加的幅度越大;
(2)当剂量≥20mg/次,2次/d时,因为大部份If通道被抑制,窦性心率减低步入平台期,发生严重窦性心动过缓(<40次/min)的风险较低,其中HCN4通道具有减缓窦房结对迷走神经反应的功能,对稳定窦房结的自律性亦有重要作用。
②对肾脏内传导、心肌收缩力、心室复极时程(QTC间期)和血糖无显著影响,明显优于能减低窦性心率的常用抗生素β受体阻滞剂和非二氢吡喃类钙拮抗剂,且无β受体阻滞剂诱发支食道挛缩和糖耐量减少等不良反应。
③清除半衰期为11小时,需2次/d用药。随餐服食,可使该药血清含量降低20%~30%。
④对老年人和重度肝、肾功能增加病人无需调整抗生素剂量。
Na+通道阻滞剂
Na+通道阻滞剂主要作用靶向为钠离子通道,共包含4个亚类:
①Ia类抗生素可抑制外向型钠离子电压(INa)及动作电位的形成,可延长动作电位时程(APD)。
主要代表药:奎尼丁和丙吡胺,临床上常用于医治室上性心动过速与阵发性心房颤动。
②Ib类抗生素同样抑制INa及动作电位的形成,但会减短APD。
主要代表药:美东律和利多卡因,临床上常用于医治室性心率失常。
③Ic类抗生素可抑制INa及动作电位的形成,减低心房、心室及房室旁路动作电位的传导,心律过快时延长APD。
主要代表药:普罗帕酮和氟卡尼,临床上多用于儿茶酚胺敏感性多形性室速与室上性心动过速的诊治。
④(新增)Id类抗生素可抑制晚钠电压,减短APD和QT间期,减少细胞内钙超员,进而发挥抗心率失常作用。
主要代表抗生素为雷诺嗪,临床上常用于医治稳定型心腹痛和室性心动过速。
自主神经兴奋剂和抑制剂:G蛋白偶联的受体
自主神经抑制剂或兴奋剂主要通过与心肌细胞膜上G蛋白偶联的受体结合,影响钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道等多个离子通道,因而对心肌自律性、兴奋性、传导性及收缩性形成相应作用。
新分类对II类扩展幅度最大,保留了传统分类中IIa类,新增了IIb、IIc、IId和IIe。
①IIa类抗生素主要为非选择性β受体及选择性β1受体抑制剂,可抑制If和L-型钙通道电压,进而抑制窦房结细胞自律性、减慢房室结传导及延长不应期,同时抑制肌浆网Ca2+释放及触发活动。
主要代表有普萘洛尔、卡维地洛等非选择性β受体抑制剂抗生素及卢布洛尔、艾司洛尔、美托洛尔等选择性β1受体抑制剂抗生素,临床上多用于窦性心动过速和室上性心动过速的诊治。
②(新增)IIb类抗生素主要为非选择性β受体兴奋剂,与β受体抑制剂的作用机制相反,其可以促使Ca2+内流、释放及初期后除极诱发的触发活动,加速房室结的传导,提升心室逸搏频度。
代表抗生素为异丙肾上腺素。临床上常用于完全性房室传导阻滞病人在植入除颤器前降低室性逸搏频度;同时异丙肾上腺素在一定程度上抑制心动过缓依赖的初期后除极,有助于抑制心动过缓相关、药物诱发的以及部份先天性长QT综合征相关的尖端扭转型室速。
③(新增)IIc类抗生素主要为M2受体抑制剂钠钾离子通道存在,主要作用靶向为窦房结、心房和房室结,可减短RR间期与PR间期。
代表为东莨菪碱与地塞米松等抗生素,临床上主要用于轻轻度窦性心动过缓的诊治。
④(新增)IId类抗生素主要为M2受体兴奋剂,作用靶向同样为窦房结、心房以及房室结,可延长RR间期与PR间期,并可减短APD。
主要代表为茶碱与卡巴胆碱等抗生素,临床上主要用于窦性心动过速和室上性心动过速的诊治。
⑤(新增)IIe类抗生素主要为腺苷A1受体兴奋剂,作用靶向坐落窦房结、心房和房室结上的腺苷A1受体,可降低If和L-型钙通道电压钠钾离子通道存在,减短APD,减低房室结传导。
该类抗生素主要代表为腺苷,临床上常用于快速中止室上性心动过速。
K+通道阻滞剂与开放剂
主要作用靶向为钾离子通道,心肌细胞钾通道是发觉亚型最多、作用最复杂的一类通道,具有重要的生理意义,与心率失常的发生、发展密切相关。
①IIIa电流门控钾通道
(1)非选择性K+通道阻滞剂:可阻滞多种K+通道,延长动作电位恢复时间,延长不应期与QT,降低复极储备。
该类抗生素主要为决奈达隆、胺碘酮和氨巴利特。临床上常用于心房颤动等快速性心率失常的诊治。
(2)快速检波钾通道(IKr)阻滞剂:作用于心房、浦肯野纤维及心室,可延长有效不应期及APD。
主要代表为索他洛尔及多非利特、伊布利特,临床上常用于房性心率失常等诊治。
(3)平缓检波钾通道(IKs)阻滞剂:作用形式与IKr阻滞剂相同,未上市。
(4)超速检波钾通道(IKur)阻滞剂:主要作用于心房,可延长APD以及有效不应期,降低复极储备。
代表药为维纳卡兰,临床上常用于转复哮喘。
(5)瞬时内向钾通道(Ito1)阻滞剂:作用于心房、浦肯野纤维及心室,可延长有效不应期及APD。
该类抗生素代表为替地沙米,常用于转复哮喘。
②IIIb代谢依赖的K+通道开放剂
减短除窦房结以外的心肌组织动作电位恢复时间、不应期以及QT间期。该类抗生素代表为尼可地尔和吡那地尔,临床上常用于稳定型心腹痛的医治,可以显著减短QT间期及T波峰-末间期发挥抗心率失常作用。
③IIIc递质依赖的K+通道阻滞剂
该类抗生素作用于窦房结、心房及房室结,可延长APD与有效不应期。该类抗生素目前正在申请上市,主要用于医治哮喘。
钙离子调节剂
主要作用靶向为钙离子通道,共包含5个亚类:
①Ⅳa膜表面Ca2+通道阻滞剂
(1)非选择性膜表面Ca2+通道阻滞剂
该类抗生素可阻滞Ca2+通道电压,抑制窦房结细胞自律性及房室结传导,延长有效不应期及PR间期,降低复极储备。
该类抗生素代表为苄普地尔,临床上常用于医治室上性心动过速。
(2)Cav1.2和Cav1.3通道介导的L-型钙通道阻滞剂
该类抗生素作用形式与非选择性膜表面Ca2+通道阻滞剂类似。
主要代表为维拉帕米和地尔硫卓,常用于无结构性肾脏病的室性及室上性心动过速的诊治。
(3)Cav3.1通道介导的T-型钙通道阻滞剂
该类抗生素可抑制窦房结细胞除颤频度,延长希氏束4期复极时间,目前尚无临床可用抗生素。
②Ⅳb细胞内Ca2+通道阻滞剂
(1)肌浆网RyR2Ca2+通道阻滞剂
可抑制肌浆网Ca2+释放,主要代表为普罗帕酮和氟卡尼,临床上主要用于儿茶酚胺敏感性多形性室速的诊治。
(2)IP3RCa2+通道阻滞剂
可抑制心房细胞肌浆网Ca2+释放,目前尚无临床可用抗生素。
③Ⅳc肌浆网Ca2+ATP酶兴奋剂
可提升Ca2+ATP酶的活性与肌浆网中Ca2+含量,目前尚无临床可用抗生素。
④Ⅳd膜表面离子交换抑制剂
可降低Na+-Ca2+交换,目前尚无临床可用药。
⑤Ⅳe乙酸激酶和乙酸化酶抑制剂
可改变胞质内Ca2+处理蛋白乙酸化水平从而调节细胞内Ca2+讯号,目前尚无临床可用抗生素。
机械敏感通道阻滞剂
心肌的机械敏感通道主要是指瞬时受体电位C亚族通道(TRPC),其为选择性阳离子通道,主要渗透Ca2+。在心房肌、心室肌成纤维细胞中均有抒发。
TRPC通过调控Ca2+的内流与释放,激活多种Ca2+依赖的蛋白激酶,使细胞外讯号调节激酶乙酸化,进一步引起心肌纤维化,诱发心率失常甚至引起心力衰竭。
为此,阻断此讯号传导过程可发挥逆转心肌塑造的作用及潜在的抗心率失常作用。目前,该类抗生素如氨茴酸等尚处于研制中。
空隙联接通道阻滞剂
空隙联接是一种特殊的细胞结构,其在两个相邻细胞间的空隙(2~4mm)中产生一个桥梁,构成一个通道。
空隙联接是细胞间无机盐离子、水溶性小分子、代谢物直接而快速交流的高速道路和红色通道,并提供胞间电和物理的交流。
代表药甘珀酸尚处于研制之中,可能的抗心率失常机制为减低心房、房室结、房室旁路及心室的传导。
上游靶点调节剂
主要包括ACEI、ARB、他汀类等抗生素。这种抗生素早已广泛应用于高血糖、冠心病及心力衰竭的医治,且有大量的循证医学证据。
心肌纤维化多伴随心肌离子通道抒发及功能的异常,即由结构构建造成电解构,进一步诱发疤痕相关室速、心房颤动等心率失常。Ⅶ类抗心率失常抗生素可通过改善心房或心室的结构构建与电解构,发挥潜在抗心率失常作用。
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