肾素‐血管紧张素‐固醇系统(RAAS)通路是医治高血糖、心力衰竭的公认靶向之一。虽然精典的RAAS抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）效果明显第三类钾通道阻滞剂，但也有其应用局限性，例如会导致血浆钾含量下降，严重肾功能不全病人也慎用这种抗生素。
抑制肝源性血管紧张素原（AGT）作为一种抑制RAAS通路的新机制，相比传统RAAS抑制剂具有其独到优势：抑制肠道AGT合成，增加血管收缩剂血管紧张素II（AngII）的持久性，心脏安全性更高；更完全地抑制血管或肾脏局部血管紧张素II，对顽固性高血糖或心力衰竭病人可能更有利。
由此研制的IONIS-AGT-LRx（以下简称IAL）2期临床试验结果已在《JACC:Basicto》杂志上发布，也将在近期的第70届英国肾脏病学会峰会上同步展示。
一、单药研究(Study)
1.研究设计
该多中心随机双盲开导剂对照试验，列入了来自6个中心的使用两类降糖抗生素（ACEI和ARB中的1种，以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或凉血剂中的1种）控制血糖的18-72岁病人，排除血清AGT4.85和尿酸比值(UPCR)≥0.3mg/mg的病人。
所有降糖抗生素停用14天（洗脱期）后，符合列入标准且收缩压在140-的病人以2:1比列随机分配至IAL抗生素组（80mg）或开导剂组，并根据血清AGT水平(≤30µg/mLvs.>30µg/mL)对病人分层。病人接受8周的皮下注射医治，第3天达到负荷剂量，并随访12周。
研究主要终点是基线到第7周（第43天）时血清AGT的变化，次要终点包括各组病人收缩压、舒张压的增加幅度，以及各组病人达到收缩压≤140mmHg、舒张压≤80mmHg目标值的比列等。血糖检测上，病人诊室外坐位休息5分钟后检测，取连续三次血糖检测平均值。
2.研究结果
①基线数据
两组病人的基线AGT水平无明显差别，基线血糖控制均达标，降糖抗生素洗脱后AGT水平趋向增长。停用降糖抗生素14天后，病人出现了预期的血糖下降，IAL抗生素组与开导剂组的收缩压平均值分别为146±9mmHg、149±15mmHg，舒张压平均值分别为86±7mmHg、88±10mmHg。基线肾功能和血钾水平均正常。
②主要终点
IAL抗生素组病人耐受良好，无低血糖、高钾血症或肾功能不全发生，对照组病人出现1例急性胰脏炎。
给药6周（第43天）后，IAL组相比开导剂组的AGT水平显著增加(-11.2±6.0µg/mLvs2.0±4.6µg/mL,p<0.001)，血清AGT水平的平均增长比率高于开导剂组(-54±24.8%vs12.6±23.3%,p
③次要终点
相比开导剂组，IAL抗生素组的收缩压、舒张压均相对减少，但两组间的血糖平均变化值无明显差别。IAL抗生素组的血糖达标比列更高。两组在血管紧张素II、醛固酮、肾素浓度和血清肾素活性平均值上，无明显差别。
二、加载设计(Add-onStudy)
1.研究设计
加载设计为列入了9个中心病人的随机双盲开导剂对照试验，病人年纪18-75岁，使用2-3种抗生素控制血糖，包括ACEI和ARB中的1种，以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或非保钾清热剂中的1-2种。列入标准要求病人在筛查和给药前第1天的平均收缩压在140-170mmHg，舒张压在>80mmHg；排除血清AGT4.9和尿酸比值(UPCR)≥0.3mg/mg的病人。
根据病人ACEI/ARB的服药剂量对病人分层，并随机分配至IAL抗生素组（80mg）或开导剂组。给药方法同样为每周一次诊室皮下注射，第3天给与负荷剂量，持续8周，医治后随访12周。
研究主要终点为基线到第9周（第57天）血清AGT变化，次要结局关注收缩压、舒张压升幅及达标比列。
2.研究结果
①基线资料
加载设计试验的大部份荣获病人为男性，占比70%以上。IAL抗生素组和开导剂组的基线AGT水平分别为25.1±3.3µg/mL、25.5±4.4µg/mL，2/3的病人服食两类降糖药，1/3服食三类降糖药。IAL抗生素组和开导剂组的基线收缩压分别为154±11mmHg、152±8mmHg，舒张压分别为89±9mmHg、87±8mmHg。
IAL抗生素组病人耐受良好，无肾功能不全等严重不良风波发生。
②特殊病例
IAL抗生素组的一例低脂尿病程病人，第1天血钾4.8mmol/L、eGFR84mL/min/1.73㎡，在第8天出现无心电图改变的无病症性高血钾，在第22天达到峰值5.9mmol/L。停用试验抗生素后，给与贝那普利(20mgqd)，将氢氯噻嗪从12.5qd降低到25mgqd第三类钾通道阻滞剂，5天内血钾降到4.1mmol/L。在第42天，血钾升到5.7mmol/L，停用贝那普利，氢氯噻嗪降到12.5mgqd，血钾变为5.8mmol/L。期间eGFR无显著变化。研究者觉得该特殊风波与试验抗生素无关。
③主要结局
给药8周（第57天）后，IAL组相比开导剂组AGT水平明显增加(-17.0±4.1vs-1.1±4.5µg/mL,p
④次要终点
IAL组的收缩压、舒张压分别平均增加了12、6mmHg，跌幅低于开导剂组，但无明显差别。收缩压/舒张压跌幅达到5/10/15mmHg的病人比列，以及收缩压或舒张压血糖达标（SBP≤140mmHg或DBP≤90mmHg）病人比列上，均是IAL组更高。据悉，两组血管紧张素II、醛固酮、肾素浓度和血清肾素活性平均值，无明显差别。
三、瀑布图
三轮试验两组病人血糖变化的大瀑布图如下：
图A：单药医治组收缩压变化；图B：加载设计组收缩压变化；图C：单药医治组舒张压变化；图D：加载设计组舒张压变化
很显著可以看出，从基线期到医治后统计日，IAL组（蓝）病人的收缩压/舒张压血糖升高例数显著相对居多，收缩压、舒张压增加的最高值分别为44、29mmHg。三轮试验里，AGT的变化比列与收缩压、舒张压变化并无明显关联(单药医治试验,r=0.20,p=0.28；加载设计试验r=0.23,p=0.22)。
四、尿/血清AGT比较
通过测定血清和尿中AGT水平，判定IAL抗生素对肝/肾AGT的影响，右图展示了从基线期到医治随访期血清AGT（绿）和尿AGT水平（蓝）变化：
五、研究推论
相比开导剂，IONIS-AGT-LRx抗生素的安全性、耐受性及靶点性良好，明显减少了血清AGT水平，并增加了病人的收缩压和舒张压。举办中的相关试验正在评估该抗生素在医治高血糖和肺炎中的效果。
主要参考文献：
1.Erin,etal.ofwithIONIS-AGT-LRx:ofPhase1andPhase2.JACC:Basicto.3May2021.