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1、第二节钙通道阻滞剂,高血糖目前状况,近些年来，随着中国人民生活水平不断提升、老年人口的下降，高血糖正成为一种得病率极高的常见病走入我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以治疗高血糖，此病一旦患中将伴随终生并导致好多其他相关疾患。按照世界卫生组织(WHO)对全球各类癌症的死亡统计，以高血脂等为代表的心脑血管病症死亡人数占总死亡人数的比列将由1997年的28.8%上升至2002年的36.0%，高血糖正严重害处人类健康。为此“一次生病，终生服药”的特征和庞大的病人群将为降脂抗生素提供巨大的市场潜力。,高血糖既是一种独立的慢性病，又是造成脑中风、心肌梗
2、死、心力衰竭及慢性心脏病的重要危险诱因。每年主要心血管病的直接医疗费用达1300万元，其中用于高血糖的医疗费达366万元。临床研究表明，平均减少收缩压、舒张压5mmHg，脑中风发生危险增长40%50%，中风发生危险增长15%20%，心力衰竭发生危险降低50%。增加高血糖病人的血糖水平，对防治心脑血管病具有非常重要的作用。,2003-2007年抗高血脂抗生素销售规模与市场下降率,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,2003年2004年2005年2006年2007年,54.264.8674.0876.384.5,抗高血脂抗生素销售额（亿),市
3、场下降率8.14.67.22%3.00.75%,30.00%,25.00%,20.00%,15.00%,10.00%,5.00%,0.00%,多高才算高血糖？,中国高血糖联盟参考WHO的高血糖处理手册，将高血糖定义为:未服抗高血脂抗生素的情况下，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。2005年中国高血糖手册将血糖/80定义为正常高值血糖，日本JNC7将其定义为高血糖前期，均强调对这类人群应给与生活形式干预，以免进展为高血糖。,更令人担心的是，中国人群高血糖知晓率仅为30.2%。随着现今社会人民生活节奏迅速推进、体
4、力劳动日渐降低、饮食结构更加趋向高烧、高脂化，高血糖病人人数显著上升的趋势将在很长一段时间内继续。在中国，最重要的是对全社会进行健康教育，提升公众对高血糖等慢性病的知晓率，尤其要把对大夫的教育与对公众的教育进行有效结合。,中国市民高血糖得病率,据国家卫生部统计，2003年中国市民高血糖得病率为26.2，其中城市市民高达54.7，农村村民为16.4，得病率之高居各类慢性病之首。高血糖得病率近些年来在中国呈显著上升趋势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍，农村村民得病率更是下降一倍有余。,4个方面主要诱因：,第一是基因引起第二是健康教育滞后；第三是摄入精盐过量，世界卫生组织规定每人每晚
5、摄取精盐6克。而中国目前平均每人每晚摄入精盐在20克左右、咸菜、泡菜和洋快餐都是高盐乳品；第四是过多的油炸乳品令人肥胖，这又是造成高血糖病的重要诱因。,离子通道的生物学特点,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形结婚水性孔道，以转运带电离子。通道蛋白一般是由多个亚基构成的复合体。通过其开放或关掉，来控制膜内外各类带电离子的流向和流量，进而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其形成和传导电讯号的生理功能。,抗生素的作用靶向,受体酶载体蛋白结构蛋白核苷酸类脂脂类,受体酶离子通道核苷酸,抗生素靶向受体,为蛋白质：接受神经递质或激素的物理信使的信息。大多数受体横跨细胞膜。与酶不同的是，
6、此过程没有发生任何反应。“敲打”：物理信使可传给细胞信息而不步入细胞内。,物理信使可以分为神经递质和激素两种。神经传递：甲基胆碱、去甲肾、多巴胺和5-羟色胺。兴奋剂（抗生素）：拟天然信使。拮抗剂（抗生素）：与受体结合，但不激活受体。,官能团门控离子通道受体,蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。许多酶催化反应依赖于离子的含量,没有离子通道，离子不能通过脂胺类的细胞膜，这将对细胞形成毁坏。也不能永久地开放，同样形成毁坏。一般关掉，接收到讯号时才开放。,离子通道的生物学特点,心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动方式来实现其激动性的发生和传播。许多化合物、金属离子、动动物毒素等都可作用
7、于离子通道，影响可激动细胞膜上冲动的形成和传导。出现异常，才会形成许多癌症，尤其是心血管系统癌症。成为抗生素尤其是心血管抗生素设计的靶标。,离子通道的种类及其研究现况,钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道钙通道及其有关抗生素研究得最成熟,钙离子通道的分类,多种类型（如L、T、N、P等）L型钙通道最为重要存在于心肌、血管平滑肌和其他组织-是激动时钙内流的主要途径二氢嘧啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。,钙通道阻滞剂类抗生素的分类,1.选择性钙通道阻滞剂二氢嘧啶类:硝苯地平苯并硫氮类:地尔硫苯烷酸盐:维拉帕米2.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类:桂利嗪
8、普尼拉明类:普尼拉明,一、1,4-二氢嘧啶类钙通道阻滞剂,硝苯地平(代表抗生素）,降糖，抗心腹痛，23次/天，副反应发生率1740，主要为踝部肿胀；有较强的减缓心肌收缩及平滑肌松驰作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心腹痛有较好的效果ⅲ类钾通道阻滞剂，也用作降糖药。,发觉,1882合成二氢吡喃衍生物-三嗪合成的中间体1940s发觉二氢吡喃衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发觉钙离子通道的作用机制1970s发觉二氢吡喃抗生素,合成,对称结构,理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,体内代谢,口服
9、经肠道道吸收完全-12h内达到血药含量最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排尿，代谢物均无活性,二氢吡喃类抗生素的特性,特异性高扩血管作用强，不抑制肾脏适用于冠脉挛缩（变异型心腹痛）也用于危重高血糖心肌梗塞、心动过缓及心力衰竭等可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。,二氢吡喃类抗生素的研究方向,更高的血管选择性针对个别特定部位的血管系统，降低血流量-如冠状血管，脑血管降低迅速降糖和交感激活的副作用改善提高其抗动脉粥样硬化作用,尼莫地平C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，医治缺血性脑血管疾患，开辟了脑血管疾患有效的新钙通道阻滞剂。,尼卡地平第二代DHP
10、，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。,其他二氢吡喃类钙通道阻滞剂,氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降糖，抗心腹痛，t1/2：3550h，1次/天，药量小，活性大，见效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降糖和抗心腹痛，作用迅速。,氨氯地平尼索地平,二氢吡喃类钙拮抗剂构效关系,1,4-二氢呋喃环是必需结构，硫醇或六氢呋喃环则无活性，1位N不被替代为佳。,2,6-位代替基应为低级同系物。,3,5-位代替基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性增加，甲基则激活钙通道。,若C4有手性，立体结构有选择作用。4位替代羰基上邻
11、、间位有吸电子络合物时活性较佳。,硝苯地平的空间结构,X-射线晶体学研究结果,激活开放钙通道的二氢嘧啶类,、和等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，降低肾脏收缩力S-体是钙通道的激活剂，R-体则是阻滞剂,地尔硫,用途：适用于缺血性肾脏病、对硫酸脂类无效的疼痛常用明显疗效，也用于室性心动过速，无耐药和显著副作用。医治轻重度高血糖优于硝苯地平，有效率100，前者78。,二、苯并硫氮类钙通道阻滞剂,手性,两个手性碳原子C2和C3具有四个立体异构体顺式D型活性最好-顺式D-顺式DL-顺式L-反式DL-体临床使用顺式D-异构体,硫酸地
12、尔硫的代谢途径,苯并硫氮类抗生素的构效关系,三、苯甲基硫醇钙通道阻滞剂,人工合成的罂树碱衍生物通过N原子联接两个甲基而成临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于医治急慢性冠状动脉功能不全导致的心腹痛，可防治心肌梗塞，降低心腹痛的发作次数，还可防治阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。,硫酸维拉帕米,合成,理化性质,稳定性良好-在加热、光物理降解条件，酸、碱水碱液ⅲ类钾通道阻滞剂，均能不变乙醇碱液，经紫外线照射2h降解50%含叔胺类，水碱液加硫氰酸铬铵，生成淡黄色沉淀。,维拉帕米的体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物借助度为20%主要代谢产物：N-去甲基，以及N-去
13、甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降，只有原药20%的活性；O-去酰基成为无活性代谢物；半衰期为48h。人体内代谢物与动物体内代谢物相像。,代谢产物,应用特征,强悍的钙通道阻滞作用（减弱心律、增加冠脉流量以及扩张外周血管）阵发性室上性心动过速患者的首选药。能抑制心肌收缩，降低心肌耗氧量，用于心腹痛及心肌梗塞的防治。抑制非血管平滑肌如肠道道平滑肌，可导致贫血等副作用。,四、非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑梗塞等普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心腹痛及心肌梗塞等,桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名,主要学习内容,重点抗生素-
14、硝苯地平-维拉帕米离子通道抗生素-阻滞剂和开放剂钙通道阻滞剂分类,抗生素的作用靶向,受体酶载体蛋白结构蛋白核苷酸类脂脂类,受体酶离子通道核苷酸,抗生素靶向酶,蛋白质，催化剂通过增加反应的活化能有助于物理反应的进行。底物（S），酶-底物复合物（ES），酶键合产物（EP），产物(P)。,酶催化反应,酶的活性位点,是蛋白质表面一个才能让底物结合和嵌入的凹坑或节理。结合形式：官能团、离子键、范德华力互相作用等。,酶的催化机理,亲核试剂或酸/碱催化剂：多肽诱导适宜：酶的活性位点改变其形状便于适宜底物的要求，结合力最强。,诱导适宜,抗生素：酶抑制剂,竞争性或非竞争性。竞争性的抑制剂与天然底物竞争活性位点。含量与概率成正性相关。,非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这些抑制剂一般结合在酶的不同区域，形成了诱导适宜以改变了酶的构形使活性位点不再辨识底物。降低底物的数目对抑制作用的强弱无影响。,抗生素设计：当最终产物P”很多时，变构位点被抢占，因而切断了酶和生物合成途径。因而，最终的生物合成产物可以被当成一种先导化合物，来设计与变构位点结合的抑制剂。,