神经退行性病症是影响人类身体健康的重大病症，但目前还没有有效的干预举措。神经退行性疾患（ND），例如阿尔兹海默症（AD）和渐冻症（ALS），有几个重要的病理特点：一是小胶质细胞介导的神经发炎；二是神经系统内的细胞死亡；三是细胞内稳态的失调引起的病理蛋白的集聚，例如AD中的Aβ淀粉样蛋白，Tau蛋白缠结等等。目前主流观点觉得上述三个诱因是导致ND发生和发展的重要诱因。
上海时间2020年9月23日晚23时，英国耶鲁医大学袁钧瑛课题组在刊物上发表了题为“TRADDtoand”的研究论文，通过对TRADD蛋白进行调节可以同时恢复细胞内稳态并抑制细胞自噬。
目前针对ND的干预研究主要包括抑制神经发炎和细胞死亡，课题组过去20年的工作完善了RIPK1在细胞死亡和发炎反应中的关键作用，并开发了RIPK1的抑制剂。例如之前发觉在衰老引发的伴TBK1突变造成的渐冻症（ALS），蛋白激酶RIPK1介导的小胶质细胞增生和少突胶质细胞死亡是导致癌症发生的重要诱因（Xu,etal.,2018,Cell）。另外，在伴OPTN突变的ALS以及AD中，RIPK1介导的神经发炎和细胞死亡都参与了癌症的进程（Ito,etal.,2016,;,etal.,2017,PNAS.）。所以抑制RIPK1的激酶活性是一种重要的干预ND的策略，RIPK1抑制剂也早已在进行多种ND的临床试验，包括AD和ALS。
然而，抑制RIPK1并不能解决ND的第三个问题：细胞稳态的失调而引起的病理蛋白的集聚。假如仅仅抑制神经发炎和细胞死亡，有些癌症中的细胞很可能没有办法恢复内稳态，这会影响它们正常功能的发挥。而我们晓得激活细胞内的凋亡途径（）细胞膜稳态剂，可以恢复细胞稳态并推动病理蛋白集聚物的降解。并且仅仅激活凋亡并不能抑制神经发炎和细胞死亡。
基于这种考虑，须要一种全新的策略可以同时抑制细胞死亡和发炎并激活凋亡。她们参考了之前RIPK1及其抑制剂Nec-1的发觉过程（etal.2005,Cell），采用物理遗传学，运用复合的小分子化合物联发科量筛选模式，找寻才能同时抑制细胞死亡和发炎并激活端粒的小分子化合物细胞膜稳态剂，再进一步找寻小分子的作用靶向。
课题组分别采用了RIPK1依赖的细胞死亡模型和细胞凋亡模型，从17万个化合物中进行了多轮的筛选，最后找到了符合上述要求的小分子（ICCB-17和ICCB-19）。进一步通过构效改建（SAR），获得了活性较高的小分子，并命名为-1。课题组通过大量的细胞生物学实验和生化实验证明了-1的靶向是一个称作TRADD的衔接蛋白。通过体外和体内证明了靶点TRADD可以达到上述两个目标，即抑制RIPK1的活化，和激活端粒恢复细胞内稳态并消除病理蛋白集聚物。
TRADD基因敲除的家兔被证明除了是完全健康的，并且对癌症坏死因子TNFα以及脂寡糖LPS诱导的系统性肠炎综合征（SIRS）和死亡都有抵抗作用，因而靶点TRADD将是十分安全的。这项用时八年的工作为医治人类神经退行性疾患提供了新的方向。（来源：科学网）
相关论文信息：DOI：10.1038/-020-2757-z