核心提示：该文章借助方式学的进步对人类自噬宽度调节剂进行全基因组功能筛选，确定胸苷(dT)核酸代谢是人类自噬维持的关键诱因，为多种退行性癌症的医治提供了新的思路。
自噬是真核细胞线性染色体的末端结构，在细胞复制过程中起保护作用，防止DNA遭到损伤。更长的自噬一般被觉得和寿命延长相关，但伴随着细胞的分裂自噬会渐渐减短。
当自噬显得十分短时，才会启动细胞衰老，进而制止细胞继续分裂。但这些减短会被端粒酶抵消核苷酸代谢，端粒酶是一种逆转录酶，它可以通过端粒酶RNA组分(TERC)来合成新的自噬重复序列。
自噬的DNA序列是高度保守的，所有喂奶植物的自噬均由“d-”重复序列组成，但是包含六种蛋白质而产生的特定“”复合体，维持染色体和基因组的稳定性。
虽然自噬宽度稳态对细胞功能和机体健康很重要，但人类自噬宽度控制的决定诱因目前还不明晰。脱氧核酸三乙酸(dNTPs)是DNA聚合酶基因组复制和自噬延长的常见前体，虽然有证据表明核酸水平影响重组自噬的酶活性，但dNTP代谢在细胞或有机体水平是否可以调节人类自噬宽度目前尚不清楚。
近期，来自波士顿儿童诊所院长团队在刊物发表题为“human”的文章，该文章进行了全基因组-Cas9功能性自噬宽度筛选，确定胸苷(dT)碱基代谢是人类自噬宽度维持的关键诱因。
研究人员使用肽核苷酸(PNA)自噬重复探针结合流式细胞术(flow-fish)的萤光原位杂交技术用以辨识调节自噬宽度的新基因。发觉以端粒酶逆转录酶(TERT)为靶向的在短自噬群体中富集，而以自噬染色质蛋白复合物的几个组分为靶向的在长自噬群体中富集。
在自噬短的细胞中核苷酸代谢，观察到sgRNA的富集，这种sgRNA靶点基因被预测会促使dT核酸的合成。相反，预计会增加核dT核酸水平的sgRNA靶点基因，包括脱氧核苷三乙酸酯化酶，在具有长自噬的细胞中富集。综上所述，这种结果表明dT核酸水平是人类细胞自噬宽度的一种新型调节因子。
图借助技术将胸苷核酸和自噬宽度联系上去
基于这种数据，研究人员想晓得操纵核酸代谢是否会改变人类细胞的自噬宽度。发觉在K562或293T细胞培养基中添加四种典型的脱氧内质网核苷(dN)可使自噬明显延长。当在端粒酶阳性的TERC-null293T细胞中重复实验时，发觉自噬宽度没有降低，这表明端粒酶是dN介导的自噬延长所必需的。
为了确定什么dNs推动自噬伸长，研究人员单独或联合使用dNs处理293T和K562细胞。发觉，所有包含胸苷(dT)的组合都促使了自噬的延长，单独使用dT也是这么，而不含dT的组合都没有延长自噬。总的来说，这种结果表明，单独补充dT可以以端粒酶依赖的形式驱动人类细胞中自噬明显延长。
图dT处理降低了人类细胞的自噬宽度
dT补救通过不同的途径发生，主要形成用于线粒体和核基因组合成的胸苷三乙酸(dTTP)，该过程涉及到两种酶，其中胸苷激酶1(TK1)在胞质溶胶中形成可用于核基因组复制的脱氧胸苷单乙酸(dTMP)，胸苷激酶2(TK2)在线粒体中形成用于线粒体基因组合成的dT核酸。通过基因编辑技术最终确定dT介导的自噬延长须要功能性TK1而不是TK2。
图dT延长自噬须要TK1
总的来说，该文章借助方式学的进步对人类自噬宽度调节剂进行全基因组功能筛选，确定胸苷(dT)碱基代谢是人类自噬维持的关键诱因，为多种退行性疾患的医治提供了新的思路。
参考文献：