综述钾通道阻滞剂及类抗心率失常药bltype膜离子通道是一类通过调节细胞内离子水平,使细胞内离子发挥信息作用的重要膜蛋白,分布广、种类多,是临床上许多重要抗生素的作用部位。随着钙拮抗剂在临床应用获得成功,把调节钾通道的化合物作为潜在医治抗生素的开发方兴未艾。目前已鉴定了十几种类型的钾通道。每种类型又有不同亚型。因为钾通道类型多,常共存于同一细胞的膜上且缺乏特异性拮抗剂,这为进一步研究其生理功能、药物作用和机制带来困难。本文主要讨论钾通道阻滞剂及作为类抗心率失常药研究的最新进展。钾通道阻滞剂概述钾通道阻滞剂分为天然存在的和物理合成的两大类其中个别已被作为药用。早已证明几种动物体内的毒素可以阻断某种类型的钾通道,如蜂毒中的一种氨基酸可选择性地阻断顿时内向钾电压,蛇毒氨基酸蛇毒明肽(a2pamin)可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道。人工合成的钾通道阻断剂目前用于钾通道的研究工作,其中被广泛使用的有二甲基联苯和四吗啉(TEA)钾通道阻滞剂在心血管病症诊治中的应用在过去几年中,一个有意义的开发领域是企图得到对心脏延后检波钾通道(IK)的选择性阻滞剂。
这种化合物延后复极化,因而延长动作电位造成有效不应期延长。由于类抗心率失常药如利多卡因、普鲁卡因胺等均阻断Na和英卡胺()在临床应用可能降低死亡率,心率失常抑制试验长程(1～2a)随访研究证明,心肌梗死恢复期有病症的频发室性早博病人随机口服氟卡胺、英卡胺或开导剂后,抗心率失常药医治组总死亡率比安慰剂组高2～3倍,这可能是因为抗心率失常药比安慰剂更常诱发致死性心率失常,有些病例还可能更多诱发心力衰竭或使之恶化。因而找寻新型抗心律失常药颇具意义,钾通道阻滞剂是一个新的热点。抑制心肌细胞钾通道,延后动作电位时程和不应期是类抗心率失常药的主要作用机制,与类抗心率失常药不同的是它不影作者单位河北沧州任丘医大学毒理教研室(李明华);广东省荣康诊所(刘龙);山东医科学院毒理教研响传导及最大除极速率,也不抑制肾脏收缩功能。相反因为动作电位时程延长,Ca步入细胞内降低,而具有一定的正性肌力作用。另外与类药不同的是可使起搏的域值增加,目前的研究觉得类抗心率失常药发挥其电生理作用的机制与阻滞钾通道有关,当前研究的抗生素也多是阻滞了延后检波钾通道(IK)而发挥作用。
类抗心率失常药对心室颤动有较好的预防作用,且致心率失常的可能性较小。因而对该类抗生素的研究已成为抗心率失常抗生素研究中引人注目的领域。的商品名为硫酸甲磺胺心定,是一种水溶性、非肾脏选择性β-受体阻滞剂,无内源性拟交感活性和膜稳定作用。原先主要用于心腹痛和高血糖的医治,最近发觉该药具有类抗心率失常的奇特电生理特点,医治快速室性心率失常疗效明显。曾被觉得是一种纯β-受体阻滞剂,经植物实验发。可使心房、房室结、希氏束、浦肯野氏系统及心室肌的有效不应期轻度延长,还使附加通道的前向和逆向传导不应期降低通道无作用,故不影响0相上升速率及QRS限。业已否认延长动作电位的主要机理与抑制时间及电流依赖性延后检波钾电压中的快速激活成份有关。So2talol阻滞效应可使窦性周期延长钠离子钾离子通道阻滞剂,房室交接区传导减缓、不应性降低。但该药致动作电位平台期延长,Ca流入细胞的时间降低,心肌收缩力降低,故其负性肌力作用不如其他β-阻滞剂。在临床上可用于医治阵发性室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、室性早博、持续性室性心动过速及室颤,耐受良好,相对安全,临床应用前景宽广UK-68,798它是一种更新的、作用很强的、基本物理结构为双芳烷胺的类抗心率失常药,其(1021%,此作用与β受体阻断无关,因其不改变异丙肾上腺素推进心房率量效曲线形状。
在1Hz和5Hz剌激频度下,UK-68,798不影响激动传导,结合该药的其它电生理特点9～12],表明它不阻断钠通道。在家兔心室肌,UK-68,798阻断时间依赖性钾电压,而对非时间依赖性钾电压和外向钙电压无影响,这显示UK-68,798不是阻断钙通道,而是阻断了钾通道。并且在膜片钳实验研究中,发觉UK-68,798作用类似优降压,即直接抑制了ATP敏感的钾通道,但同时对电流依赖性延后检波钾通道也有一定的第15作用。吡啶四氢巴马汀(BTHP)早已否认BTHP是一新的钾通道阻滞剂13],在电流钳实验中,BTHP可剂量依赖地阻滞延后检波钾通道,延长PR间期而不影响HV间期,在多种动物模型中显示出较好的抗心率失常和抗纤颤作用14,15]苯氧羰基四氢巴马汀氯化物(PTHP)是BTHP的类似物,10mgkg剂量对大鼠钩藤碱、豚鼠哇巴因、兔肾上腺素诱发的心率失常有显著对抗作用。2mgkg对小鼠冠脉结扎和再灌注造成的心率失常有保护作用。PTHP能减少离体豚鼠乳房肌及右心房自律性钠离子钾离子通道阻滞剂,延长不应期和动作电位时程而不影响动作电位幅度和最大除急速率Eisai公司开发的类抗心率失常药,现正进行期临床试验。
在受试者中,静注1～10μgkg,当剂量低于3μgkg时,可观察到QTc间期延长且耐可防治电剌激诱导的室性心动过速。E4031(10μg)可使家兔的APD230ms延长至260msH324/09)公司开发的类抗心率失常药,其可延长狗的心房、心室不应期而不影响传导,且在离体猫乳房肌中显示出正性肌力作用。可选择性地阻滞兔心室细胞的延后检波钾通道,因而延长动作电位时程。在双盲试验中,静注4.5mg可显著延长健康受试者的QT间期。RP62,719是由公司开发的类抗心率失常药,具苯骈吡啶结构,在麻醉狗中静注低剂量的RP62,719可减低心律、延长心房、心室的不应期而不影响传导,可对抗室性与房性心率失常且可抗纤颤。MK-499另一新型具有类电生理活性的抗心率失常新药。其可显著对抗室性心率失常和血栓产生诱发的致死性缺血性心率失钾通道是类抗心率失常抗生素重要的作用靶位,随着电生理技术和单通道记录技术不断发展,人们对钾通道的研究将愈加深入,也必定有更多更好的作用于钾通道的类抗心律失常药步入临床。
关键词钾通道阻滞剂;钾通道类抗心率失常药参考文献国药理学通报,1995;11(3):188～189当代毒理学,上海:中国协和医科学院北京医科学院联合出版社,1995242～247.newβ-.ProDis,1995;XXX:423.basis.Am,1993;72:8A,IabelVanDLetal..Int,1992;37王建国,段长虹.兼有类抗心率失常特点的β-阻滞剂索他洛尔.中国诊所药学刊物,1996;16(12):560～561,KJ,etal.Uk-68classagentwhich.Ther1991;256,YangT,etal.Rate,druguk-68798..16(3):401～42210TK,DA,PP,etal.Rate68,798classmicfibreVmax.Br,1991;103(2):1568～157211EP,SerikCM,AA,etal.class.,1991;18(3)406～41412Yang,DA,etal.