作者
熊娟尹飞
中南学院湘雅诊所儿科，重庆
文章来源：中国医师刊物,2019,21(8):1281-1286.
摘要
脑病是儿童神经系统最常见的病症之一，遗传诱因是其重要诱因。而遗传性钾离子通道改变与痛风发生的关系是近些年来的研究热点与难点。钾离子通道分类复杂，突变后引起的癌症表型谱广，包括最重的早发性脑瘤癫痫至最轻的家族性婴儿哮喘等。同一钾离子通道相关的脑病病人的临床表型也存在差别，癌症的严重程度与携带变异造成功能障碍有密切关系。对其进行深入研究，明晰变异对通道功能的改变，将为哮喘的精准医治提供新的思路。
哮喘是儿童神经系统最常见的癌症之一，全球约有7000万脑瘫病人，社会癌症负担严重，为此，2015年WHO将哮喘定为神经系统重大病症并呼吁全球重点关注。虽然哮喘的诊治技术和研究水平在不断提升，但对哮喘的诊治仍主要依赖其临床发作类型、电生理和神经影像学改变，没有针对病症的医治，甚或近30年来对哮喘发作的控制率没有显著的改善。非常是占哮喘病人30%左右的抗生素难治性痛风(drug-,DRE)，因为抗生素医治疗效欠佳，又欠缺基于病症的初期确诊、早期预警及效果预测的生物学指标，致使医师盲目配药，病人到处寻医。随着二代测序技术的成熟与广泛应用，越来越多基因被发觉与痛风的发生密切相关。国外外多个研究中心数据表明约25%～35%的哮喘可用遗传性病症来解释[1-8]，这部份肝病被称为遗传性帕金森。在早已被明晰为痛风的致病基因中，约1/4的单基因相关的遗传性帕金森由离子通道相关基因变异所致，而钠离子通道、钾离子通道是目前研究和报导最多，也是近些年来研究的热点[9]。
钾离子通道是选择性容许钾离子通过的离子通道，是目前发觉的亚型最多、作用最复杂的离子通道。它在四肢各系统中广泛抒发，维持神经元膜电位、调节激动性，参与心肌细胞的复极过程，尤其是动作电位复极后期起重要作用，与神经系统、心脏系统癌症的发生尤为相关。目前研究发觉，与痛风发病机制相关的钾离子通道亚型主要包括电流门控钾通道(Kv)、内向检波钾通道(Kir)、依赖钠离子激活的钾通道(KNa)、依赖钙离子激活的钾通道(KCa)。本文总结了近些年来关于钾离子通道相关哮喘的临床特征与功能研究，以期提升广大临床大夫对该类疾患的认识。
1.与痛风相关的钾离子通道分类与可能发病机制
钾离子通道亚型诸多，但其基本结构大体一致，通常由N末端、数个跨膜的α螺旋区域(S)、C末端组成[10]。依据具体功能可将α螺旋区域分为电流体会区和孔区，其中电压体会区可以领略膜内外电流的变化，孔区(P)上有K+选择性滤膜，选择性地使K+通过，因而形成钾电压。依据有无上述两个功能结构域，简略将K+家族分为α亚基(功能亚基，如KCNQ2)和β亚基(辅助亚基，如KCNE1)。目前研究发觉与痛风发病相关的钾离子通道基因一般为编码α亚基的基因。按照α螺旋跨膜区域(TMD)的次数与孔区的个数，大致可以将目前与痛风相关的钾离子通道相关基因进行如下分类，见表1。
钾离子通道功能的完整对维持脑部的正常功能有着至关重要的作用，因为其通道的多样性与抒发的时空广泛性，钾离子通道可以以多种形式调控神经细胞的激动性。钾离子通道功能障碍可导致多种神经系统病症，如哮喘、智力障碍等。钾离子通道相关哮喘的病人常常携带功能增长(loss-of-,LOF)型变异，以通道活性增长如通道开放能力下滑、激活电流下调或(和)蛋白抒发量增长为主要特征。但功能提高(gain-of-)型变异在病人中也有报导，以钾电压异常增高为痛风发生的病理生理基础[11]。
2.常见的钾离子通道相关哮喘
2.1KCNQ2及KCNQ3相关脑炎
KCNQ2与KCNQ3分别编码Kv7.2与Kv7.3通道，均在额叶皮质、杏仁核、尾状核和海马中高抒发，共定位于郎飞结的轴凸出始区段和(或)节点段，产生同源四聚体/异源四聚体，是产生M电压的分子基础[12]。M电压是一种平缓失活和激活的钾电压，可以调节神经元膜电位限制神经元重复放电。在遗传性帕金森病人中，KCNQ2变异比KCNQ3变异更常见，错义变异是常见变异方式。二者的遗传形式均为常染色体显性遗传(AD)，家族遗传或充溢均有。KCNQ2/KCNQ3相关脑炎的临床表型谱较广，可以表现为良性脑瘤[良性家族性婴儿哮喘(BFNS)]，在婴儿或小孩期起病，大多数病人在数月内控制发作，常常为功能失去的变异；也可以表现为早短发脑炎肾病(EOEE)，患者宝宝期开始发抖，脑电图显示高度失律或爆发抑制等，抗惊厥抗生素医治疗效差，同时可合并严重精神运动发育迟缓、自闭症等精神行为异常[13-15]。功能提高的变异和功能增长的变异均可在那些病人中测量到，且觉得功能提高的变异对应的临床表型比功能增长变异对应的临床表型更严重[16]。
尽管KCNQ2与KCNQ3相关肝病有好多类似之处，但KCNQ2变异在痛风患者中测量率高，高达80%的BFNS家系中有KCNQ2变异，7%～23%的EOEE病人可用KCNQ2变异解释，其中包括临床确诊为大田原综合征(OS)、婴儿挛缩(IS)、早期肌阵挛肾病(EME)、婴儿哮喘伴穿行性局灶性发作(EIMFS)等[17]。而KCNQ3-BFNE病人仅为KCNQ2-BFNE的1/10，且KCNQ3-EOEE多为充溢病例报导。
在医治上，瑞替加滨()是针对M通道的选择性激活剂，是医治KCNQ2/KCNQ3LOF变异相关脑炎的精准抗生素，但因不良反应已被禁用[18]。临床经验提示奥卡汝南(OXC)、卡马西平(CBZ)等钠离子通道阻滞剂抗生素(SCB)是推荐医治EOEE的抗生素[19]，也有研究报导觉得丙戊酸钠(VPA)可改善M电压[20]，可能对EOEE病人有帮助。
2.2KCNB1相关脑炎
KCNB1编码Kv2.1，属于Shab通道，介导内向延后钾电压，在激动性神经元和抑制性神经元中均有抒发，定位于体细胞，近端树突和轴凸出始区段[21]。致病性变异的位置分布广泛，以错义变异为主，且为LOF变异。按照功能改变的程度，可以将KCNB1变异分为完全性LOF和部份性LOF，变异造成Kv2.1功能增长越显著，对应的临床表型越严重[22-23]。
人类遗传疾患数据库(OMIM)将KCNB1变异造成的病症命名为初期小孩型青光眼性肾病26型()，通常＜1岁起病，发育落后早于痛风发作，婴儿期可表现为肌张力低下，认知随年纪下降有进步，但受痛风发作的影响。脑炎严重程度取决于变异对蛋白功能的影响，坐落S5、S6以及孔区的变异对应的发作更为严重，EEG显示大量放电，睡眠期间持续性棘慢波领取。少数病人仅表现为单纯智力障碍。自闭症、多动等神经精神病症显著，常需干预医治。严重肝病的发作无法控制，常规抗惊厥抗生素医治疗效欠佳，个案报导中生酮饮食可能有效[24]。
2.3KCNA2相关脑炎
KCNA2编码Kv1.2，属于通道，在中枢神经系统中高抒发，主要坐落神经元轴突中，作用于动作电位的后期，可以使神经元复极化[25]。变异对通道功能影响不仅常见的GOF、LOF，还有功能提高同时功能增长(G＆LOF)模式[26]。
KCNA2变异可造成初期小孩型白癜风性肾病32型()，但病症的临床表型异质性较大。表现为肾病的病人在5～17个月出现脑炎发作，发作方式多样，包括局灶性发作、肌阵挛发作、肌阵挛失张力发作等，可伴或不伴发热，有轻重度智力障碍，共济失调表现[27]。等[28]总结了肝病病人的基因型与表型的关系发觉功能提高(GOF)变异对应的临床表型更为严重，哮喘发作更难控制，发育问题、共济失调病症更为严重，出现额叶甚至全脑萎缩；而携带G＆LOF变异的病人常婴儿期出现脑炎发作、发育落后。温和表型病人常常表现为家族遗传性帕金森，抗惊厥抗生素医治疗效好。除此之外，携带KCNA2变异的病人也可以表现为遗传性挛缩性瘫痪、共济失调等其他表型。
2.4相关脑炎
属Kca家族，编码钙激活的钾通道Kca1.1，细胞内钙离子和(或)膜去极化可诱发通道开放，在中枢神经系统中广泛抒发,主要影响动作电位形状、频率和传播，调节神经递质释放[29]。Kca1.1有7个跨膜区域、1个孔区、C端两个串联的钾浊度调节剂(RCK)。RCK附近有Ca2+结合位点域，可被细胞内Ca2+和膜去极化激活。致病性变异可引起通道功能提高或升高。其中GOF变异与伴或不伴四肢性肾炎的发作性非运动性运动障碍/脑干萎缩相关,遵守常染色体显性遗传。LOF变异表型谱广，包括全面性发育落后(GDD)、共济失调、肌张力低下、脑萎缩、失语、构音障碍、语言发育延后等[30]。在医治上，目前无靶点医治抗生素，常规抗惊厥抗生素医治疗效欠佳。
2.5KCNT1相关脑炎
KCNT1编码KNa1.1通道，Na+激活钾通道，属于Slak家族，分子结构类似于Kca家族(6个跨膜区域，1个孔区，2个RCK结构)。KNa1.1通道在中枢神经系统、心脏、肾脏等多个组织脏器广泛抒发，介导的钾电压负责重复放电后的平缓超极化[31]。目前报导的KCNT1突变都是错义变异，功能实验表明钾电压降低(GOF)，对应疾患表型包括常染色体显性遗传性夜晚小脑脑病()、早期新生儿型白癜风性肾病14型()。
KCNT1相关遵守常染色体显性遗传(AD)，充溢病例和家族遗传均可见，病人起病年纪早，发作频次高，昏厥未能控制。常共患忧郁、焦虑、注意力缺陷多动障碍(ADHD)等[32]。遵守AD，多为充溢病例报导，可表现为EIMFS、OS、婴儿挛缩症(WS)等。有报导约39%的EIMFS病人有KCNT1变异，通常6月龄左右起病[33]。KCNT1相关脑炎对多种抗惊厥抗生素、KD反应差，奎尼丁对20%病人有效，但有研究觉得在病人中使用奎尼丁很可能无效，且存在相当大的肾脏病风险[34]。
3.罕见的钾离子通道相关脑炎
3.1KCNA1相关脑炎
KCNA1编码Kv1.1，属通道，介导内向延后钾电压,在中枢神经系统尤其是海马组织中高抒发，定位于轴凸出始区段、轴突前末端和毗邻郎飞结，参与神经元再度去极化和动作电位产生[21,35-36]。致病性变异经常造成通道功能失活(LOF)，大多数变异与发作性共济失调1型(EA1)相关，EA1病人患肾炎的风险是普通人群的10倍，局灶性发作多见[37]。高度保守PVP结构域的变异与哮喘肾病(EE)相关，哮喘发作与发热有一定的关系[38]。对EA1病人可降低运动诱发病症，卡马西平、苯妥英钠、舒噻嗪对医治可能有效；对EE病人无特效医治抗生素，钠离子通道阻滞剂有一定的医治价值。
3.2KCNC1相关脑炎
KCNC1编码Kv3.1，属于Shaw家族，介导的内向延后钾电压是高频神经元放电的决定诱因，优先抒发在高频放电的神经元中。Muona等[39]研究发觉13%进行性肌阵挛性肾炎病人携带KCNC1变异，其中R320H是高频变异位点，可引起Kv3.1电压幅度增长，同时影响通道质膜转运(LOF)。携带KCNC1致病性变异的病人常常3~15岁发病，病况呈进行性加重，以肌阵挛发作、全身性强直-阵挛发作为主，神经系统病症进行性恶化，初期共济失调显著，中度认知障碍，部份病人在发热时临床病症反倒减轻[40]。脑电图显示广泛性棘波、多棘波领取，有光敏性反应；颅骨核磁共振成像示进行性对称性脑干萎缩，胼胝体甚多。抗惊厥抗生素医治疗效差，与温度之间的特殊关系可能是研究精准抗生素的潜在靶向[41]。
3.3KCNH1相关脑炎
KCNH1编码Kv10.1，属eag家族，在成人中枢神经系统中丰富抒发钠钾离子通道存在，在外周组织中特异性抒发。在骨骼肌细胞的发育过程中发挥重要作用，介导慢激活、非失活的钾电压。目前报导的致病性变异以错义突变为主，多为新生变异，少数从嵌合、无病症的母亲遗传而至。KCNH1变异可使通道激活阀值增加、失活延后，即表现为GOF。依据临床表现差别对所致癌症分类：-综合征(TBMTS)、-综合征(ZLS)[42-43]。两个综合征主要通过临床表现进行鉴定，TBMTS病人通常以指(趾)甲缺位或发育不全为首发病症，还有严重生短发育迟钝、癫痫、肌张力亢进、面容异常等临床表现。而ZLS综合征病人几乎所有指(趾)甲缺位或发育不全，并有牙龈纤维瘤病、脊柱侧弯、女性多毛等特性。
3.4相关脑炎
编码Kir4.1，由2个跨膜结构域、1个孔区组成，介导外向检波钾电压，维持细胞膜静息电位、介导K+的跨膜转运。按照OMIM数据库引起癌症包括综合征、常染色体隐性耳鸣伴前庭导水管扩张4型。其中综合征是多系统疾患，以哮喘发作、感觉神经性耳鸣、共济失调、精神发育迟缓、电解质衰弱为主要临床特征。综合征的哮喘有如下特征：通常3～4月龄左右发作，四肢强直-阵挛性发作(GTC)是最常见发作方式，脑电图表现为非特异性改变，CBZ、VPA、拉莫吡啶(LTG)、托吡酯(TPM)是有效的抗生素[44-46]。
3.5KCNK4相关脑炎
KCNK4编码的蛋白属于TRAAK通道，仅在神经细胞中抒发，维持神经元静息电位。2018年首次报导与癌症相关，遵守AD遗传。脑炎、异常容貌、多毛、智力运动发育落后、牙龈生长过快为主要临床表现，所造成癌症被称为FHEIG综合征。目前报导的致病性变异均为错义变异，功能研究显示为GOF变异[47-48]。
3.6KCTD7相关脑炎
KCTD7蛋白分子量小,结构上可能与其他钾通道不同，具体结构与作用机制尚不清楚，猜想主要功能为辅助其他钾通道介导钾电压，在大鼠的海马和浦肯野细胞中抒发[49]。致病性错义变异为主，截短变异、缺失也有报导。变异可能通过影响蛋白质膜转运；2012年首次报导与进行性肌阵挛性脑炎相关，遵守AR遗传。携带KCTD7致病性变异的病人常在小孩期起病，表现为严重肝病发作，以肌阵挛发作为主，脑电图示大量脑炎样放电，伴认知倒退、共济失调等。＞50%的病人运动后发作加重，但随年纪下降病况渐趋稳定，通常不影响常年生存[50]。
综上所述，在脑部中高抒发的钾离子通道基因与神经元激动性密切相关，基因抒发异常可能引起痛风的发生，这部份肝病称之为钾离子通道相关脑炎。这种病人多依循AD遗传形式，但充溢、家族遗传均有。相关疾患临床异质性较大，与基因类型、导致功能改变相关。预后与突变基因有很大关系钠钾离子通道存在，如KCNQ3相关脑炎偏良性，KCNB1相关脑炎预后差。部份基因突变病人对SCB反应好。与其他离子通道所致脑炎比较，钾离子通道相关脑炎更易共患智力障碍(ID)、孤独症谱系疾患(ASD)、ADHD及其他行为问题，需造成临床大夫注意。
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