固醇是细胞膜和脂筏必须的脂类成份，也是胃液酸、固醇和甾体激素的前体，对喂奶鸟类的生存、生长至关重要。尿酸失衡除了会造成心血管疾患，就会造成神经退行性疾患和疾病，严重害处人体的健康。
尿酸存在于细胞内外，主要定位于细胞膜，在细胞膜上与毗邻的脂类互相作用，调节膜的流动性和私密性。据悉，尿酸可以结合多种跨膜蛋白，帮助维持和改变它们的氢键。在质膜上，尿酸一般与鞘脂和糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合产生微结构域，在调节膜运输、信号转导和抵抗宿主病支原体中发挥作用[2]。为此，尿酸的生物合成和代谢是维持细胞正常生理功能必不可少的。基于肿瘤基因组图谱TCGA和临床前数据发觉，异常代谢形成的固醇及其衍生物作为讯号分子可推动白色素瘤及胰腺癌等其他疾病的进展。
近来的研究指出了尿酸及其衍生物在作为先天性免疫和适应性免疫调节剂中的重要作用，如单核细胞扩增、中性粒细胞激活、造血干细胞动员和T淋巴细胞增殖。本文将注重对尿酸代谢与癌症免疫之间的关系进行探讨，并展望其未来的研究方向。
1.尿酸稳态
机体内尿酸稳态是一个复杂的代谢调控网路，由生物合成、外源摄入、外排和储存之间的动态关系共同决定。
尿酸的来源主要包括内源合成和外源摄入两个方面。内源性固醇合成从酰基辅酶A开始，通过3-甲基-3-苯基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）合成甲羟戊酸，之后在20多种酶的共同作用下生成尿酸。HMG-CoA还原酶（3--3-A,HMGCR）是尿酸生物合成的第一限速酶，也是他汀类抗生素作用的靶向[7]。胆固醇调节原件结合蛋白2（-2,）是尿酸稳态的关键调节因子，在叶绿体尿酸水平增加时迅速响应并下调HMGCR等合成酶的抒发。外源性固醇经小肠上皮细胞吸收入血，循环中的尿酸以低密度脂蛋白甘油三酯（low-,LDL-C）的方式通过受体介导的内吞作用步入细胞，在溶酶体中水解为游离的固醇分子，游离的固醇分子被运送到细胞膜或其他细胞器[8]。
固醇的去路主要包括外排和储存两个方面。过量的固醇可以在吡啶辅酶A固醇甲基转移酶1（AcylA-,ACAT1）作用下缩合为胆固醇酸酯，以脂滴的方式储存在细胞中[9]。另一方面，胞内尿酸积累非常是羟甾体会触发肾脏X受体（liverX,LXR）[10]，多余的固醇通过ATP结合盒转运体A1（ATP-A1,ABCA1）或G1（ABCG1）排出，ABCA1将固醇输送至载脂蛋白A-I（ApoA-I），从而形成成熟的青州度脂蛋白（HDL），ABCG1能促使成熟的HDL外排。HDL最终从外周循环转运至肾脏和肾上腺等组织。在肾脏，HDL被B类Ⅰ型清道夫受体（SR-B1）辨识，在胞内被回收或则转化为胃液酸。在甾体生成脏器，尿酸被拿来形成甾体激素[10]。
其实，尿酸稳态的平衡不是遭到单一环节的调控，而是四个环节共同维持[11]。在近几年的研究中，许多关键调节因子结构如SCAP（SREBP裂解激活蛋白）-SREBP复合物[12]等已得到解决，ABCG5和ABCG8在固醇排尿中的作用也被补充[13]。尿酸代谢新的调节剂（生物合成：[14-15]、[16]；摄入：LIMA1[17]；外排：NRF1[18]、LeXis[19]、MeXis[20]；水解：ROS[21]）也被发觉。但是这种尿酸代谢的理论研究对象大都为外周组织，脑部中尿酸稳态的维持理论是否一致尚不清楚，另外干细胞、免疫细胞、神经元等中的尿酸代谢研究也存在大量空缺。
2.病变免疫浸润细胞
在癌症进展过程中，癌症细胞不断地与周围基质细胞互相作用产生病变微环境（tumor,TME），表现出独到的代谢特点[22]。病变浸润免疫细胞（tumor-cells,TIICs）是TME中调节癌细胞功能的关键参与者，TIICs具有高度异质性和可塑性，呈现出不同的抗瘤或促瘤功能[23]。TIICs主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-,TAMs）、树突状细胞（cells,DCs）、髓源抑制性细胞（-cells,MDSCs）、中性粒细胞和自然杀伤（,NK）细胞[24]。脂类代谢重编程是癌症的重要特点，尿酸代谢异常是脂代谢改变最广泛的途径之一。尿酸代谢异常除了发生在癌症细胞中，也发生在TME中[6]。近来一项研究对TME中免疫细胞比列与脂代谢基因的相关性进行了剖析，发觉尿酸代谢和免疫应答之间存在潜在的关联[25]。那些证据表明，尿酸代谢与免疫相关，TME中癌细胞或则TIICs的固醇代谢重编程可能影响癌症免疫辨识或免疫逃逸。
3.尿酸代谢与MDSCs
MDSCs定义为骨髓来源的异质未成熟细胞群，在疾病、炎症、创伤和感染期间扩增。MDSCs缺少单核细胞、巨噬细胞或DCs特异的表面标记物抒发，由粒细胞和单核细胞形态的髓样细胞混和物组成[26]。在大鼠中，MDSCs同时抒发CD1111b和Gr-1，按照Ly6C和Ly6G的抒发，可进一步分为两个亚群：G-MDSC/PMN-MDSC（CD11b+Ly6G+）和M-MDSC（CD11b+Ly6G−）。所有MDSCs的共同特点是具有明显抑制T细胞反应的能力，是癌症免疫抑制的主要效应细胞[27]。
已有证据表明，高脂饮食和肥胖诱导荷瘤家兔体内MDSCs积累，MDSCs通过抑制CD8+T细胞的活化，促使原发性肝癌的快速生长和自发转移[28]。不仅高脂以外，尿酸代谢途径上的个别分子也对MDSCs具有调控作用。近来的研究强调27-HC（尿酸的主要代谢物之一）的合成酶与胰脏癌病人不良预后呈正相关，大鼠基因敲除能明显抑制ID8卵癌原位移植瘤的进展，但是这些抑制效应会被外源性补充的27-HC消弱。机制研究表明，27-HC能促使M-MDSCs的分化，降低瘤内M-MDSCs的产率，因而促使病变进展[29]。除此之外，27-HC可通过作用于MDSCs产生免疫抑制环境进而促使胰腺癌进展[30]。骨髓特异性PD-1缺位有效抑制了癌症的生长，表现为助推效应骨髓细胞分化和降低T记忆细胞。同时发觉在PD-1缺位的髓细胞中代谢发生重编程，最明显的是尿酸下降，而尿酸是单核细胞向发炎巨噬细胞和DCs分化、发挥抗体提呈功能所必需的[31]。为此，尿酸代谢重编程驱动的紧急骨髓生成和骨髓效应细胞分化可能是PD-1介导的抗肺癌免疫的关键机制。
事实上，除影响分化之外，TME来源的趋化因子可招募MDSCs，使之向癌症微环境浸润。甲状腺癌、胃癌及胰脏癌分泌CCL2、CCL5等趋化因子招募MDSCs到癌症原发或转移部位[32]。有研究发觉胰脏癌TME中巨噬细胞来源的载脂蛋白E（E,ApoE）能结合病变细胞表面的LDLR，激活病变细胞内的NF-κB通路，下调CXCL1和CXCL5的抒发。CXCL1和CXCL5招募M-MDSCs，通过抑制CD8+T细胞在癌症中浸润，以依赖于CD8+T细胞的形式介导免疫抑制以及癌症进展[33]。这阐明了ApoE抗瘤的全新机制。但是，ApoE及其受体也在TME中其他细胞上抒发。在胰脏癌和黄色素瘤等实体病变中，ApoE与MDSCs上低密度脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8）结合推动抗肺癌免疫[34]。相反，在急性髓系癌症中，ApoE直接结合病变细胞上的白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B4（）并推动免疫逃逸[35]。为此，除癌症细胞外ApoE的靶细胞类型有什么以及ApoE在每位细胞中的功能作用还有待进一步确定。
4.尿酸代谢与TAMs
TAMs是癌症微环境中一类重要的天然免疫细胞。巨噬细胞大致分为精典激活（M1）或取代激活（M2）型巨噬细胞，具有抗肺癌或促病变特点。在大多数疾病中，TAMs往往表现为M2样表型，高抒发精谷氨酸蛋白酶1（1,ARG1）、白介素（,IL）-10等免疫抑制分子，低抒发IL-1、IL-6及癌症坏死因子α（tumorα,TNFα）等免疫激活分子。TAMs通过推动肝病血管生成、肿瘤细胞转移以及免疫逃逸等机制推动癌症进展[36-37]。
据报导，在B16黄色素瘤中，输注ApoA-I（HDL的主要蛋白）能将TAMs从M2样表型转化为M1样表型，抑制癌症的生长和转移[38]，提示ApoA-I/HDL介导的固醇代谢可能对癌症免疫有调控作用。在高尿酸饮食条件下，ABCA1（尿酸转运蛋白）缺位的大鼠具有明显的抗瘤特点。这些抗瘤效应可能是由巨噬细胞介导的，由于ABCA1缺位的巨噬细胞偏向于M1样表型极化，表现为NF-κB活化和直接的细胞毒性[39]。与此发觉一致，在转移性乳腺癌大鼠模型中，癌症来源的透明质酸使ABCA1在TAMs中下调，造成膜尿酸流出降低。细胞膜尿酸溃散和脂筏结构破坏使IL-4讯号提高而IFNγ讯号传导破损。为此，尿酸的流出推动TAMs向免疫抑制和推动肝病进展的M2样表型极化[40]。TAMs是乳房组织局部形成27-HC的主要来源，甲状腺癌细胞中启动子高度烷基化进一步减小了27-HC的降解，进而造成27-HC在病变组织中积累。下降的27-HC除了促使雌激素受体（ER）依赖的乳房癌细胞增殖[41]，但是诱导巨噬细胞分泌CCL2、CCL3、CCL4等多种趋化因子促使单核细胞的募集并向M2型分化。27-HC与M2型TAMs的互作进一步推动了卵巢癌的进展[42]。由此看来，尿酸代谢重编程介导的TAMs招募和活化，对病变的恶性进展具有重要的调控作用。并且，尿酸代谢与TAMs的调控大多是由于尿酸外排途径的改变，尿酸其他环节对其的研究很少。
5.尿酸代谢与DCs
DCs作为抗体提呈细胞激活和编程T细胞，桥接先天免疫和适应性免疫。已有研究表明，尿酸、羟甾体及尿酸转运蛋白均可影响DCs的分化和成熟细胞膜稳态剂，如27-HC能诱导单核细胞分化为成熟的树突状细胞，抒发多个表面特点分子〔如MHC-Ⅱ、趋化因子受体7（C-Ctype7,CCR7）、CD40和CD80〕进而促使免疫应答[43]。环孢素A作为一种广泛的免疫抑制剂，不仅通过与钙调神经乙酸酶作用抑制T细胞的激活外，能够有效影响27-HC诱导的单核细胞分化，上调DCs特异性标志物[44]。ApoE缺位引起尿酸在DCs细胞膜上迸发，通过提高DCs膜上MHC-Ⅱ分子集聚提升其抗体提呈从而推动CD4+T细胞介导的免疫反应[45]。据悉，氧化脂类在肿瘤中DCs的交叉呈递中发挥作用：病变来源因子可促使三酰甘油、胆固酸酯及脂肪酸等在DCs胞内积累，从而减少DCs细胞表面MHC-Ⅰ的抒发并阻断外源性抗体的呈递[46]。
另一方面，LXR也可介导DCs参与乳癌免疫逃逸，LXR与官能团结合释放固醇代谢物，通过抑制成熟DCs上CCR7的抒发，使DCs未能迁移到淋巴脏器发挥抗肺癌活性，最终造成病变逃脱免疫监视。母细胞性浆细胞样树突状细胞（cell,BPD）病变（BPDCN）是始于BPD的一种侵袭性血液系统恶性脑瘤，BPDCN转录组测序提示尿酸稳态相关基因失调，尤其是LXR基因抒发明显上调。LXR兴奋剂医治BPDCN细胞后通过下调ABCA1和ABCG1，恢复尿酸外流并触发病变细胞自噬[48]。据悉，他汀类抗生素特异性抑制尿酸合成关键酶HMGCR，下游香茅基香茅基焦乙酸合成酶（,GGPP）的衰竭与IL-2协同作用诱导NK细胞活化并发挥强悍的细胞毒性作用和癌症抑制作用，这些效应优先依赖于CD56+DCs[49]。如上研究表明，尿酸及其代谢产物对DCs的分化和功能具有重要调节作用，具体机制的揭示有望为癌症免疫医治提供理论根据。
6.尿酸代谢与T淋巴细胞
T淋巴细胞在抗肺癌免疫中起着核心作用。固醇及其衍生物，是T淋巴细胞功能的重要调节剂，调控其趋化性、细胞周期和效应功能等多方面。脂筏属于细胞膜上特殊的区域，介导TCRαβ-MHCαβ复合物和免疫突触的产生以及下游激酶的乙酸化与去乙酸化，调节T细胞的活化[50]。脂筏含有固醇和鞘脂，但是T细胞活化与脂筏中尿酸的富集密切相关[50]。固醇能提高依赖于T细胞抗体受体（Tcell,TCR）的讯号转导[50]，因而干预膜固醇水平亦是干预T细胞活化的潜在策略。
研究表明，基因敲除或毒理抑制抑制CD8+T细胞ACAT1的活性，可抑制胞内胆固酸酯化。为此，更多游离尿酸流向细胞膜，下调膜尿酸浓度，进而促使CD8+T细胞活化。在白色素瘤和肿瘤的临床前模型中，ACAT1抒发缺陷的CD8+T细胞在控制癌症生长和转移方面具有明显的作用[51-52]。将富含（ACAT1抑制剂）的脂类体锚定至T细胞表面，可降低T细胞膜的固醇含量，诱导T细胞受体快速集聚并持续激活T细胞，从而增强对白色素瘤和胶质母细胞瘤的杀伤效应[53]。除此之外，嵌合抗体受体修饰的T细胞（-Tcell,CART）医治，是癌症免疫医治的基石[54]。有研究借助干预CD19受体修饰的CART（CD19-CART），发觉CD19-CART对抒发CD19的K562细胞（人类慢性髓性癌症细胞系）的毒性作用明显增强，但是干扰素γ（细胞毒性的标志之一）的分泌水平亦急剧降低[55]。也有研究表明，在CD8+T细胞中RORα通过衰减NF-κB讯号转导来抑制尿酸水解相关基因抒发，进而提高CD8+T细胞的细胞毒性作用[56]。那些研究充分表明，下调CD8+T细胞膜尿酸水平（而非胞内），可以促使其活化并提高抗瘤效应。
胞内的尿酸浓度对T细胞的抗瘤活性虽然有着背道而驰的作用。近来的一项研究发觉病变细胞借助胞内高血脂诱导T细胞溃散和癌症免疫逃逸。在这项研究[57]中，TME中来自肺癌细胞（例如MC38结肠炎细胞、黑色素瘤细胞）分泌的高尿酸亦可以下调病变浸润CD8+T细胞细胞质的固醇浓度。CD8+T细胞内的高尿酸急剧触发核糖应激，并下调核糖应激相关蛋白XBP1的抒发量。而XBP1作为一种转录因子，促使了CD8+T细胞内PD-1、2B4、TIM-3、LAG-3等免疫抑制分子的转录，因而使CD8+T细胞呈现出功能溃散与免疫抑制状态，并促使病变进展。由此看来，CD8+T细胞内高血脂浓度反倒饰演者疾病“盟友”的角色。
除此之外，HyungL.Kim团队借助鸟类实验和临床试验证明也得到了类似的结果：研究者通过给与大鼠口服依泽替米贝（一种降血脂抗生素），以减少血浆固醇，发觉增加血脂可通过抑制大鼠CD8+T细胞内的活性来提升CD8+T细胞瘤内浸润的比列，以及推动记忆性CD8+T细胞的产生；而且，在大鼠前列腺瘤RM1以及大鼠红色素瘤B16荷瘤模型中，淋巴细胞特异性敲除大鼠的CD8+T淋巴细胞的抗瘤能力明显提高；同时，在前列腺根除性摘除术前干预病人的血浆固醇水平，否认血浆低固醇疗法可显著抑制低级别前列癌细胞的增殖[58]。
综上所述，CD8+T淋巴细胞胞膜固醇与胞内尿酸浓度之间的平衡似乎是干预其抗瘤免疫的潜在机制。下调膜固醇浓度降低脂筏结构的数目，促使TCR讯号的激活并提高其向胞内传导。同时，干扰胞内尿酸量或则推动其向细胞膜转运，消弱核糖应激，骤然抑制CD8+T表面免疫抑制分子的抒发，因而提高CD8+T细胞的抗瘤活性。但是，尿酸与细胞增殖、分化等息息相关。膜上固醇量提升至那个极点，或则胞内尿酸抑制到某个阀值，才不会影响到细胞的增殖与活力？因而，精准调控胞膜与胞内的固醇浓度，还有待深入的研究。
7.固醇代谢与其他免疫细胞
病变微环境中尿酸代谢作为一个重要代谢途径，与不同癌症浸润免疫细胞直接或间接作用，产生了复杂的串话，调控了癌症的发生发展。
中性粒细胞是TME中一类重要的免疫细胞，在许多实体病变中观察到癌症相关中性粒细胞（tumor,TANs）比列降低，TANs的许多促瘤活性与PMN-MDSCs相同[59]。癌症来源的22-HC在TME中以趋化因子CXCR2依赖的形式招募TANs，有利于血管生成和免疫抑制从而推动癌症生长[60]。据悉，在胰脏神经内分泌病变中，缺氧诱导因子1α（-1α,HIF-1α）通过诱导24-HC合成，也能促使更多祛痰中性粒细胞浸润和血管生成[61]。
NK细胞是先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，还能杀害病毒或则癌细胞。在肿瘤与高脂饮食关系的研究中，发觉固醇在NK细胞中的积累推动其活化并提高细胞毒性最终影响疾病的发病率和进展[62]。LXR途径对多发性骨髓瘤细胞具有响应性，LXR的激活可以调节NKG2D官能团MICA和MICB的抒发以提高NK细胞的辨识和杀伤[63]。
调节性B细胞是免疫调节的关键组成部份，可抑制免疫和发炎反应，其中IL-10被觉得是其发挥抑制功能的主要诱因。近来一项研究将固醇代谢与B细胞的镇咳程序联系上去，发觉固醇代谢中间产物GGPP的合成须要特异性诱导IL-10的形成，因而减小Th1反应和限制免疫反应[64]，表明固醇代谢是机体形成IL-10调节B细胞的关键代谢途径。
8.展望
病变奇特的代谢微环境影响TIICs的表型和功能，使其反应迟缓、促进免疫抑制。大量证据支持尿酸代谢重编程与癌症免疫调控存在重要的关联。癌细胞严重依赖尿酸，它们可以通过下调载脂蛋白及其受体从TME中夺回尿酸。而微环境中免疫细胞的正常功能和活性维持，也须要足够的尿酸作为支撑。为此，基于癌细胞或则免疫细胞中尿酸代谢的靶点医治极具潜力细胞膜稳态剂，而尿酸及其代谢产物也可能作为衡量疾病诊治疗效和预后的标。
但是，尿酸代谢在癌症微环境中是复杂的，尿酸在免疫细胞中的作用也不是绝对的促瘤或则抑瘤，许多问题仍有待解决。诸如：外源性固醇和内源性固醇功能可能不同：外源性固醇常常会干扰TIICs的膜讯号传导，使其不能发挥正常的抗体呈递或细胞毒性功能，而胞内和膜上尿酸欠缺将影响其正常定位和讯号微结构域（如脂筏）的产生。固醇代谢与癌症免疫浸润细胞的调控在不同实体病变中的效应又有哪些区别？病变组织常常表现尿酸水平异常，TME中尿酸的浓度主要受TME中哪种细胞决定？尿酸代谢与癌症免疫的关系由于癌症及免疫细胞的异质性显得复杂。为此，急切地须要在肿瘤尿酸代谢与免疫调控方向进行更多的机制研究，最终为疾病诊治提供新的思路。
参考文献
罗娜,时荣臣,代荣阳,等.尿酸代谢与癌症免疫[J].成都学院学报（医学版）,2022,53(2):335-341