单病种发病率低，病人数目少，市场需求小，这种诱因引起医治罕见病的孤儿药，稀缺又高昂。“有病无药”是困惑罕见病病人与家庭的常见问题。假如才能找到不同罕见病之间致病机制的共同点，将会极大地促进多病种低毒医治手段的开发。
——吴志英（四川学院医大学附属第二附院遗传医学科组长）
腓骨肌萎缩症（-Marie-Tooth，CMT）是一组临床上常见的周围神经遗传病，发病率约为1/2500。按照致病基因的不同，CMT可分为几十种不同的亚型。就CMT病人总量而言，在全省范围内是一个极其庞大的数字，但是具体到个别亚型的病人数目却十分少见，因而CMT被收录到国家《第一批罕见病名录》。
长久以来令人苦恼的是，这几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异，虽然没有任何显著的共性，但是这种突变蛋白却会造成CMT病人表现出十分相像的临床病症。这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜题常年以来始终困惑着广大神经科学家和临床工作者。
有没有可能不同的致病蛋白最后通过一个“殊途同归”的共同机制引起相像病症？
2023年2月3日，广西学院医大学骨科学与脑医学大学白戈课题组与中国科大学分子细胞科学卓越创新中心李劲松教授课题组合作，在Cell刊物以封面文章方式发表了题为：CMT2aretoG3BPin的研究论文。
该工作发觉似乎在正常生理状态下不同CMT致病蛋白在细胞中的定位各异，但在应激状态下这种CMT致病蛋白会表现出相同的细胞定位，步入应激颗粒中（细胞内一种介导应激反应的无膜细胞器）并与其核心蛋白G3BP发生异常互作，导致应激颗粒异常，致使周围神经应对环境不良剌激的能力下滑，进而造成周围神经病的发生。
该工作阐明了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制，为针对多亚型CMT的低毒医治抗生素的开发提供了重要理论基础细胞膜教具图，也为其他病症遗传异质性的机制研究提供了新的思路。
图1.Cell封面故事：当村庄（运动神经元，MN）面临猛兽袭来时（环境应激），居民（各类蛋白、RNA分子等）从四面八方赶来，唯镇长（G3BP蛋白）马首是瞻，迅速集结成队伍（应激颗粒）以应对危机。此时，有一白衣人（CMT致病蛋白）也混进人群，趁机袭击了镇长，破坏了村庄的防御体系，造成危机激化。封面设计灵感来始于北宋名画《清明上河图》，装裱部份取材于“现代神经科学之父”圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（RamónyCajal）所勾画的脑干图谱中运动神经元所在区域。
在过去几六年的研究中，领域内渐渐产生了一个共识：大多数神经系统癌症的发生都是遗传因子和环境应激因子共同作用的结果。当细胞面临各类不良环境剌激时（如营养欠缺、高温、辐射等），细胞内一个重要的应激机制就是产生应激颗粒（，SG）。
应激颗粒（SG）是细胞内由RNA、蛋白翻译复合物和各类讯号分子通过液-气相分离（-phase）组装产生的一种无膜细胞器。在应激状态下细胞膜教具图，SG的产生可以防止蛋白的错误翻译，有效地组织借助细胞中各类讯号分子和能量资源，使细胞更好地应对环境中的不良剌激，增强细胞存活率。当环境压力解除后，细胞内的SG发生解聚，翻译复合物和各类讯号分子迅速恢复功能，帮助细胞恢复正常运转。
在这项研究中，研究团队首先以造成CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶（-tRNA，GlyRS）突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境剌激时，原先定位在细胞质中的GlyRS突变蛋白会步入新产生的SG中，并与SG中的核心蛋白G3BP发生异常互相作用（图2）。
图2.运动神经元中的应激颗粒：在应激情况下，先前弥散分布在细胞质中的G3BP蛋白迅速组装产生应激颗粒（如箭头所示红色颗粒状结构），与此同时CMT2D致病蛋白GlyRS也被招募至其中（如箭头所示蓝色颗粒状结构）。红色部份为DAPI标记的细胞核。
研究团队通过活细胞萤光成像、邻近标记、定量蛋白质谱、STORM超区分成像等技术发觉，GlyRS突变蛋白与G3BP的异常互相作用不会影响SG组装-解聚的动态变化，却会明显干扰以G3BP为核心的SG蛋白网路，造成大量非SG组分异常滞留在SG中，因而搅乱了细胞正常的应激反应，造成运动神经元抵挡外界不良环境剌激的能力显著增长，更易发生轴突退变（图3）。
研究人员还进一步鉴别出了GlyRS突变蛋白与G3BP的结合位点坐落其“内在无序区”（，IDR），通过破坏两者的异常结合，才能去除GlyRS突变蛋白对SG的干扰，改善运动神经元抵抗不良环境剌激的能力，有效纾解CMT2D大鼠模型的疾患病症（图3）。
图3.不同CMT2蛋白的共性致病机制
最后，研究团队还发觉这个机制可以进一步扩充到其他CMT2亚型。通过对20几种不同类型CMT2致病蛋白进行测试，研究人员发觉这种原先定位在细胞内不同部位的蛋白质，在应激条件下大部份都可以步入SG而且与G3BP发生异常互相作用，导致SG异常，造成运动神经元应对环境不良剌激的能力下滑。这种发觉表明应激颗粒异常很可能是介导不同亚型CMT的共性致病机制（图3）。
山西学院医大学骨科学与脑医学大学/教育部脑与脑机融合前沿科学中心白戈研究员与中国科大学分子细胞科学卓越创新中心李劲松教授为论文共同通信作者。博士后崔琴琴、毕洪运、吕占云，博士生武琪贵、华剑锋、谷博凯为本文共同第一作者，博士后霍婵娟、唐明敏等也为本研究作出重要贡献。本研究还得到了刘华清、杨培国、金志刚、吴志英、章宁县、沈承勇、盛能印等院士的大力支持，并得到了段树民教授、胡海岚、景乃禾、李党生、唐北沙、张宏、杨兵、蒋超、张轲、孙启明、彭广敦、郭天南、张如旭、刘聪、陈万金、赵国华、SamPfaff（Salk）、Xiang-LeiYang（TSRI）等院士的指导和帮助。该研究主要受国家自然科学基金委“原创探求计划”、“器官衰老与脏器退行性变化的机制”重大研究计划、科技创新2030重大项目等捐助。
论文链接：
白戈研究员常年从事神经发育与癌症研究，在运动神经支路和周围神经病的研究中取得了一系列优秀的成果（Cell2011，2015，Cell2023），欢迎具有神经生物学、细胞生物学、分子生物学或生物信息学（之一）背景的博士后加入我们，也欢迎应届硕士结业生申请就读本实验的博士研究生（目前还有少量2023年秋入学的博士招生名额）。详尽急聘信息见：