来源
药学学报2019年
作者
王冰，刘宏锐，陈芳，全应军，相小强
中国医药工业研究三院抗生素剂型国家工程研究中心
同济学院附属闵行诊所
.清华学院药大学
摘要
口腔粘膜给药（oraldrug）指抗生素经过口腔粘膜吸收步入体循环而发挥药效,具有生物借助度高、起效快速等优势。
本文介绍了口腔粘膜的生理特征，详尽剖析了影响口腔粘膜给药系统抗生素动力学性质的诱因（如口腔生理屏障、不同给药部位、药物理化性质、剂型诱因和处方诱因），探讨了体外渗透性、在体口腔吸收、体内抗生素动力学以及生理药代动力学模型等研究在口腔粘膜给药系统抗生素动力学研究中的应用，为口腔粘膜给药系统开发提供方式和借鉴。
关键词
口腔粘膜吸收；抗生素传递系统；抗生素动力学；渗透性；制剂
正文
口腔粘膜给药（oraldrug）指抗生素经口腔粘膜吸收步入体循环而发挥药效[1]。
抗生素直接经口腔内静脉步入颈静脉再步入体循环，可防止肺脏首过效应和肠道道内酶代谢，有利于增强抗生素生物借助度[2]。
比如，阿塞那平的口服绝对生物借助度大于2%，开发为喉部片（®）后绝对生物借助度提升至46%~65%；硫酸司来吉兰1.25mg口崩片（™）的AUC与10mg普通片的AUC相当；芬太尼喉部喷雾、含片、口腔粘膜贴片等与普通口服剂型相比，均提升了生物借助度。
但是抗生素经口腔粘膜吸收迅速，见效快，适用于预防急性病[3]。
然而临床研究数据表明，不是所有经口腔粘膜给药的剂型都可以使抗生素经口腔粘膜吸收并具备吸收迅速、生物借助度提升等特征，比如酒石酸唑吡坦口崩片（™ODT）与酒石酸唑吡坦片（®）的相对生物借助度为103%，具有生物等效性；硫酸昂丹司琼口崩片（ZOFRA®ODT™）与硫酸昂丹司琼片（®）临床上生物等效，可替换使用。
这类口腔粘膜给药剂型开发的主要目的在于改善病人的迎合性，在老年人、儿童或精神疾患服药方面显示了一定的优势。
抗生素经口腔粘膜的吸收速率和程度与抗生素、剂型、口腔粘膜相关。构建抗生素口腔粘膜吸收的模型和技巧，有利于口腔粘膜给药系统的研制。
口腔粘膜给药系统的制剂有喉部片、舌下膜、口腔粘膜贴片、颊粘膜粘附膜和口颊粘膜氨水等。
本文剖析了口腔粘膜给药系统抗生素动力学性质的主要影响诱因，介绍了口腔粘膜给药系统抗生素动力学的研究方式，包括体外渗透性研究（如离体植物组织模型、细胞模型、人工培养的组织模型和仿生屏障模型）、在体口腔吸收研究、体内抗生素动力学研究以及生理药代动力学（based,PBPK）模型，剖析了不同抗生素和制剂的口腔粘膜给药的药动学特征、应用现况及研究前景。
口腔粘膜生理特征
口腔粘膜解剖结构由外到内依次为口腔上皮、基底膜、固有层和粘膜上层[4]。
口腔上皮由口腔粘膜外1/4~1/3处排列紧密的鳞状上皮细胞组成，是口腔粘膜的保护屏障同时也是口腔粘膜给药的主要渗透屏障。
上皮细胞可进一步分为角化和非角化细胞。非角化的上皮细胞具有较高的渗透性，主要分布在颊、舌下、软腭和嘴唇外缘等被覆粘膜处，对于口腔粘膜给药具有重要意义[5]。
粘膜上层包含丰富的血管，是抗生素吸收入血的主要部位。
口腔中唾液主要由胰腺、下颌下腺和舌下腺三大胃壁分泌。
成人24h的唾液分泌量为1~1.5L，pH值为5.5~7.0。
唾液的组成及pH值受唾液流速影响，在高流速下，胃壁导管对钠和氯化氢盐的重吸收降低，引起两者含量降低，pH值下降。
唾液的流速与三天中的时间点、所受剌激类型及程度有关。
粘液是唾液的一部份，覆盖在口腔粘膜表面，长度在40~300μm不等，起润滑及保护口腔上皮的作用。
影响口腔粘膜给药系统抗生素动力学性质的诱因
2.1口腔生理诱因
影响抗生素在口腔粘膜吸收的生理屏障为口腔上皮细胞组成的渗透屏障、口腔内粘液和唾液组成的扩散屏障及酶屏障。
渗透屏障主要存在于口腔上皮最内侧200μm处，是抗生素透口腔粘膜的主要生理屏障。
扩散屏障主要由粘膜表面覆盖的粘液及口腔内的唾液构成。
粘液在正常口腔pH值的环境中带负电，呈强粘性凝胶结构，结合到上皮细胞表面产生凝胶层，发挥屏障作用，但同时粘液的黏蛋白可以与辅料中聚合物基团产生氢键，延长抗生素在口腔的逗留时间，降低抗生素在口腔粘膜的吸收[6]。
唾液提供了含水的环境，可以促使抗生素释放，但唾液分泌过多及唾液流动会使抗生素被过早的进食，造成抗生素损失，即“唾液冲洗效应”，影响抗生素生物借助度。
酶屏障由唾液中少量消化酶及上皮细胞胞浆内的酯酶、氨肽酶、羧肽酶等组成，会造成蛋白类和肽类抗生素的降解[7]。
2.2口腔给药部位
口腔内不同部位的抗生素渗透性存在差别。
颊粘膜和喉部粘膜是常见给药部位，但二者长度、面积和上皮细胞组成等均不同，影响了抗生素吸收（表1）[1,5,8-10]。
喉部粘膜渗透性好、血管丰富，抗生素吸收迅速、起效快，制剂如用于减缓急性心疼痛发作的硫酸甘油喉部片和喉部喷雾剂。
颊粘膜表面积大，适用于粘附剂型，可获得控释疗效。
口腔内不同部位对抗生素吸收的影响可用于口腔剂型开发。
罗匹尼罗在兔口腔上腭给药及颊部给药后，与口服给药相比，AUC0-6h均提升了约7倍，但喉部给药与颊部给药的AUC0-6h和AUC0-∞比较无统计学差别（P>0.05）[11]。
阿塞那平的人颊部给药与喉部给药相比，抗生素曝露量降低但不影响临床效果；舌上给药与喉部给药相比，抗生素曝露量相当；两者不良反应总体发生率相仿[12]。
等[13]研究了西地那非口溶膜喉部给药与舌上给药的人体抗生素动力学，结果显示两种给药方法的抗生素曝露量相当（90%CI94.9%~110.58%）。
2.3抗生素的理化性质
抗生素的理化性质如分子质量、解离度、脂胺类、水溶性和溶化度等会影响抗生素透口腔粘膜的难易程度及抗生素在口腔粘膜的吸收途径，因而影响口腔粘膜给药系统的抗生素动力学性质。
经口腔粘膜吸收的抗生素分子质量一般应不低于800Da，分子质量越大越难透过口腔粘膜；抗生素在口腔pH值（5.5~7.0）条件下未解离分数越高，抗生素越容易透过口腔粘膜；抗生素需具备一定的脂胺类，即LogP值（辛醇/水）低于2.0（抗生素在辛醇中的溶化度是在水底溶化度的100倍），同时还需具有一定的水溶性[5]。
抗生素的脂胺类和水溶性会影响抗生素在口腔粘膜的吸收形式。
抗生素经口腔粘膜吸收的主要途径为被动扩散[2]，包括细胞旁路途径（route）和跨细胞膜途径（route）。
细胞旁路途径指通过细胞间隙步入血液循环，跨细胞膜途径为直接穿透细胞步入血液循环（图1）。
亲水性抗生素多通过细胞旁路途径被吸收，这类抗生素易溶化在细胞间隙的液体中，如蛋白氨基酸类抗生素。
因为相邻细胞间存在紧密联接，经此途径被吸收的抗生素需使用促渗剂降低抗生素的渗透能力[1]。
跨细胞膜途径吸收的抗生素要先穿过膜脂类步入细胞，再穿过细胞的亲水内部，因此要求抗生素具有较强脂胺类的同时还具有一定的水溶性。
若水溶性较差，易被保留在浅表上皮层的膜脂类，难以穿过细胞的亲水内部达到血液循环。可选择水溶性良好的盐方式来改善高亲脂性抗生素的水溶性。
如高亲脂性的芬太尼（仅微溶于水）用于透皮剂型，而葡萄柚酸芬太尼（水底溶化度为25mg·mL-1）用于口腔粘膜给药系统[5]。
2.4制剂
口腔粘膜给药系统的主要制剂有喉部片、舌下膜、口腔粘膜贴片、颊粘膜粘附膜和口颊粘膜氨水等（表2）。
抗生素的不同制剂表现出的抗生素动力学性质不同。芬太尼喉部喷雾（）的绝对生物借助度为76%；芬太尼颊粘膜粘附膜（®）51%的用量经口腔粘膜吸收，绝对生物借助度为71%；芬太尼口腔粘膜贴片（®）50%的用量经口腔粘膜吸收，生物借助度为67%；葡萄柚酸芬太尼胶囊（ACTIQ®）25%的用量通过口腔粘膜吸收，绝对生物借助度为47%。
同剂量的丁丙诺啡/纳洛酮颊粘膜粘附膜（）比丁丙诺啡/纳洛酮喉部片（®）生物借助度高，4.2mg/0.7mg的与8mg/2mg的®生物等效。
为此，应按照抗生素理化性质、剂型的特性及临床须要选择合适的剂型。
2.5处方诱因
在处方中，加入促渗剂、黏膜粘附剂、酶抑制剂及应用纳米技术可以帮助抗生素克服在口腔粘膜的吸收屏障，提升抗生素生物借助度。
促渗剂可以改变上皮细胞间及细胞膜的脂类流动性，进而促使抗生素在口腔粘膜的被动转运。
常用的促渗剂有表面活性剂、胆酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、阳离子聚合物等。
胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、硫磺去氧胆酸钠和甘氨去氧胆酸钠修饰的胰岛素脂类体与胰岛素碱液相比，硫黄去氧胆酸钠在口腔细胞模型的促吸收提高百分比最高，为5.24（P<0.001）[14]。
多肽对胰岛素在口腔细胞模型有显著促渗作用（P<0.05）且不影响细胞完整性[15]。
粘膜粘附剂可以与口腔粘膜的黏蛋白互相作用，延长抗生素在口腔粘膜的逗留时间，降低抗生素在粘膜的吸收。
常用的粘膜粘附剂有阳离子聚合物和硫化物化聚合物[14]。
粘液中黏蛋白和聚合物之间的生物粘附行为可以指导聚合物结构的设计及粘附剂的选择。
酶抑制剂如抑肽酶、胆胺类、纤维素衍生物、谷胱甘肽等可以降低抗生素在口腔及粘膜的降解，提升抗生素生物借助度[7]。
纳米技术的应用（如纳米粒载药）可以增强抗生素在口腔的稳定性及抗生素的水溶性，降低抗生素在口腔粘膜的吸收[16]。
以不同机型的聚羟基丙烯香豆素（®RLPO和®RSPO）为基材制备的低分子肝素纳米粒在离体猪颊粘膜的2h抗生素体外渗透分数分别为（0.1±0.015）%和（0.08±0.018）%，与低分子肝素碱液相比，体外渗透性显著降低[17]。
卡介苗纳米粒纳米纤维粘附膜可以持续地将卡介苗纳米粒输送到粘膜下组织并引流至淋巴结部位[18]。
胰岛素共聚物纳米粒颊粘附膜可明显增加糖尿病小鼠血压水平[19]。
口腔粘膜给药系统的抗生素动力学研究方式
3.1体外渗透性研究
体外渗透性研究可以评估口腔粘膜对抗生素的屏障作用,从而评估抗生素在口腔粘膜的吸收情况及经口腔粘膜给药的可行性。
渗透性研究一般使用易控制环境诱因的抗生素渗透模型进行，人颊粘膜组织是最理想的模型，但因为伦理及不易获得而甚少采用。
研究中多使用与人颊粘膜性质相像的离体植物组织模型、细胞模型、人工培养的组织模型及仿生屏障模型。
3.1.1离体植物组织模型
离体植物组织模型通常通过眼科放疗将口腔粘膜连同粘膜上层结缔组织从实验植物口腔分离，再去掉结缔组织而获得。实验植物中，小鼠和小狗的颊粘膜是角质化组织；兔颊粘膜一部份未角化，但未角化部份与角化部份不好辨认分离；猴子、狗和猪的颊粘膜组织未角化。
其中狗和猴的颊粘膜比人的颊粘膜薄，抗生素渗透性较人颊粘膜高。
猪的颊粘膜与人颊粘膜最为相像，且成本低，是最常用的体外抗生素渗透植物模型（表3）[20]。
儿童用奥美拉唑颊粘膜粘附膜在猪颊粘膜粘附2h以上，抗生素的渗透量为275μg·cm-2，否认了其在儿童颊部给药的可行性[21]。
伊潘立酮喉部膜在猪舌下粘膜15min内的抗生素渗透通量约为117.1±0.35μg·cm-1·h-2，是对照抗生素渗透通量的10倍[22]。
处方为羧丙基共聚物/聚乙烯醇（1:2）和羧丙基共聚物/聚乙烯醇（1:3）的卡维地洛脂类体在猪颊粘膜的5h抗生素累积渗透量（Q5h）分别为15.8和16.5μg·mL-1，相比卡维地洛碱液（Q5h为8.8μg·mL-1），抗生素渗透显著降低[23]。
3.1.2细胞模型
抗生素体外渗透性实验细胞模型常用TR146细胞，其操作简单，具有较好的完整性、均匀性和再现性。
TR146细胞是始于人口腔粘膜转移癌的连续细胞系，生长参数显示饱和密度为2×105cells·cm-2左右，翻番时间为33~49h。
其形态学呈上皮样细胞，透射电镜（TEM）显示，在培养第10~50天的TR146细胞中，有4~7层上皮细胞，表面细胞呈扁平状，与上层细胞显著不同。体外培养的TR146细胞具有正常人类颊部上皮的超微结构特点，如中间丝、微绒毛样凸出、多层流体，细胞间无紧密联接且未完全角化。
随培养时间的延长，细胞器和桥粒增多，在培养第30天左右达到细胞层的最大完整性，可以通过检测跨上皮内阻（TEER）和渗透性试验来评估其完整性。
Chen等[23]应用TR146细胞模型研究了以不环比例羧丙基纤维素钠（CMC-Na）、羧丙基共聚物（CMCS）与聚乙烯醇（PVA）为基材制得的卡维地洛脂类体的抗生素渗透情况，结果显示，在TR146细胞模型中卡维地洛4h累积渗透量（Q4h）为5.75μg·mL-1，处方为CMCS/PVA（1:2）的自组装卡维地洛脂类体Q4h显著降低，为14.6μg·mL-1。
等[14]应用TR146细胞模型研究了不同胆酸衍生物修饰的胰岛素脂类体对胰岛素的促渗作用。
Iyire等[15]应用TR146细胞模型研究了多肽对胰岛素渗透性的影响。
等[24]应用TR146细胞模型研究了二甲双胍在颊上皮细胞间渗透的可行性。
3.1.3人工培养的组织模型
人工培养的组织模型为研究抗生素体外渗透性提供了一种重复性良好的非鸟类实验方式。
目前使用的多为公司的（图2）。
由正常人口腔上皮细胞构成，是在特制的无血浆培养基中体外培养成的多层、高度分化的人颊表型，与在体人口腔粘膜组织形态、生长特点具有高度一致性。
[25]和培养基需在2℃~8℃的条件下保存，渗透性实验需在样品收到48h内进行，实验前后需检测组织的跨上皮内阻（TEER）以评估其完整性。
将组织放在含培养基的孔板中平衡1h，实验前后测其跨上皮内阻（TEER）评估其完整性。
在组织上方加入供给液培养30min后，依次转移到相应时间的培养孔，测定各孔接收液中抗生素含量估算累计渗透率随时间变化，或在相应的时间移走接收液补充等量接收液，测定各个时间移走接收液中抗生素含量。
在最后一个时间点，测定供给液抗生素含量，以保证试验草药量恒定（图3）。
等[26]借助研究了以不同聚合物为基材制得的胰岛素纳米粒粘附膜的体外渗透性，结果显示聚羟基丙烯香豆素（ERL）膜中的胰岛素透过的平均通量为0.34μg·h-1·cm-2，ERL-HPMC膜的胰岛素平均透过通量为0.07μg·h-1·cm-2，纳米粒ERL膜具有较好的体外渗透性能。
等[27]借助和羊颊粘膜研究了自制胰岛素甲基共聚物冻干凝胶的体外渗透性，结果显示，含抑肽酶的胰岛素甲基共聚物冻干凝胶透过的用量是胰岛素碱液的1.7倍。
等[28]借助™研究了胰岛素纳米粒颊粘膜粘附膜的体外渗透性，结果显示，该颊粘膜粘附膜透过的用量是胰岛素碱液的1.8倍。
3.1.4仿生屏障模型
仿生屏障（）是一种近些年来新开发的非细胞、非组织的模型，用于研究被动扩散抗生素的体外渗透性。
其pH值耐受范围大、寿命长、便于运输、操作简单、重现性好。
公司开发的磷脂仿生屏障®可以与Franz扩散池连用进行抗生素的体外渗透性研究（图4）。
®96孔板可以进行抗生素渗透性筛选（图5）。
Bibi等[29]以美托洛尔为模型抗生素考察了®用于研究抗生素经口腔粘膜吸收的可行性，结果显示，弱酸性抗生素美托洛尔在®的渗透性，在7.4~9.5的pH值范围内随pH值下降而降低，符合pH值分配学说，且与文献报导的美托洛尔在TR146细胞、离体猪颊粘膜及迷你猪体内渗透性均具有良好的相关性。
目前应用®进行抗生素在口腔粘膜渗透性的研究较少，还需大量抗生素进一步验证。
3.2在体口腔粘膜吸收试验
“口腔吸收试验”是评估抗生素口腔粘膜吸收最简单的试验方式，亦称“涡流和唾液试验”[30]。
将已知用量的药液导出受试者口腔，受试者将药液在口腔转动一定时间后吐出并刷牙，吐出的药液和刷牙液合并，测定用量。
药液中初始用量与最终用量之差，觉得是步入口腔粘膜的用量。
该方式操作简单不需采集尿样，但不能简单觉得抗生素降低部份均步入了体循环，粘膜储留、潜在代谢和无意进食等就会造成用量损失。
另一种在体口腔粘膜吸收试验为灌注试验，是将灌注腔固定在麻醉植物或人的口腔粘膜，抗生素碱液在装置中循环，在不同时间搜集药液，测定含量，定期抽取尿样生成抗生素动力学数据。
等[31]使用美国兔麻醉后进行硫酸昂丹司琼在体口腔粘膜的吸收研究。但灌注试验存在一些局限细胞膜透性，如易发生泄露、个体间差别较大等。
3.3体内抗生素动力学研究
通过体外渗透性研究及在体口腔粘膜吸收试验了解抗生素经口腔粘膜吸收情况及剂型在口腔粘膜递送抗生素能力后，还需进行体内抗生素动力学研究以综合体内生理诱因考察口腔粘膜给药系统的抗生素动力学性质。
体内抗生素动力学研究包括动物体内抗生素动力学研究及人体内抗生素动力学研究。
3.3.1动物体内的抗生素动力学研究
理想的植物抗生素动力学研究所得的实验数据可以为后续人体试验提供根据和指导。兔、狗、猪是口腔粘膜给药系统抗生素动力学研究的常用植物。
给与兔肾上腺素喉部片30mg后，21min达最大血药含量（16.7±1.9ng·mL-1），与胸肌注射肾上腺素相比无明显性差别（P>0.05）[32]。
硫酸替扎尼定和美洛昔复健方控释颊粘膜粘附膜给与兔后，替扎尼定和美洛昔康经颊粘膜吸收，抗生素动力学性质显著改善（P<0.05）[33]。
本课题组以马来酸阿塞那平喉部片（®）为参比剂型，在比格犬体内进行了自制马来酸阿塞那平喉部膜的抗生素动力学研究，结果显示自制膜的相对生物借助度为（106.5±15.2）%[34]。
Meng-Lund等[35]在迷你猪体内进行了不同晶型的安定颊粘膜粘附片的抗生素动力学研究。
Sadar等[36]在家兔体内进行了丁丙诺啡的静脉给药与口腔粘膜给药的药代动力学研究以确定丁丙诺啡给药剂量。
3.3.2人体内抗生素动力学研究
人体抗生素动力学研究可以获得真实确切的抗生素动力学数据以评估剂型性能并确定后期大规模临床试验的必要性、研究方式和给药方案等。
等[37]以健康人为对象研究了马来酸吡啶那敏粘膜粘附剂的药动学，结果显示其生物借助度是口服剂型的1.46倍。
等[38]以健康人为对象研究了芬太尼口腔粘膜贴片和葡萄柚酸芬太尼胶囊的抗生素动力学，结果显示芬太尼口腔粘膜贴片的绝对生物借助度为65%，低于葡萄柚酸芬太尼胶囊（绝对生物借助度为47%）。
等[39]研究了芬太尼颊粘膜粘附膜在健康人体内的抗生素动力学，结果显示其绝对生物借助度为71%，低于口服芬太尼（绝对生物借助度约35%）。
等[40]以儿童哮喘病人为研究对象研究咪达唑仑口颊粘膜氨水与结肠给药安定的有效率。
结果显示，咪达唑仑口颊粘膜碱液的医治成功率为56%，结肠用安定的医治成功率为27%，不同组间呼吸抑制率无差别。
对试验中心、年龄、已知确诊、使用抗惊厥抗生素、既往医治和医治前脑炎发作时间进行回归剖析，咪达唑仑口颊粘膜碱液比结肠用安定更有效。
Hagen等[41]以疾病病人为对象研究了喉部给与美沙酮碱液医治疾病背痛的可行性细胞膜透性，结果显示，给药后10min平均背痛硬度增长1.7分（数值为10分），15min后平均背痛硬度增长3.2分，无严重毒性反应，此研究否认美沙酮碱液喉部给药吸收迅速、有效、安全，但该方式能够用于大规模随机临床试验还需进一步研究。
等[42]以儿童肝移植病人为对象研究他克莫司混悬剂颊部给药的可行性，结果显示，肝移植第1周后颊部给药与鼻饲管给药相比可达到相像医治水平。
3.4生理药代动力学模型
生理药代动力学（PBPK）模型可以综合剖析抗生素理化性质、人体生理诱因、制剂处方等对抗生素动力学的影响[43]。
将PBPK模型应用于口腔粘膜给药系统，有助于了解口腔粘膜给药系统的抗生素动力学性质，指导剂型开发及临床应用。常用的PBPK建模软件有™和®等。
3.4.1™
™口腔房室吸收转运（OCCAT）模型整合了口腔生理诱因及抗生素在口腔内崩解、溶出以及粘膜吸收等诱因对口腔粘膜给药系统抗生素动力学性质的影响，模拟血药含量随时间的变化、药物经口腔粘膜给药后经粘膜吸收分数及速度，是预测抗生素经口腔粘膜吸收的有效工具，有望在抗生素初期发觉和口腔粘膜给药剂型开发阶段进行前瞻性预测以节约时间和金钱成本，并有望取代部份临床前及临床试验。
Xia等[44]采用™口腔房室吸收转运（oralionand,OCCAT）模型研究了酒石酸唑吡坦喉部片（®）血药含量随时间的变化及抗生素在口腔粘膜的吸收分数和速度；通过模拟含量与实测含量间的拟合，以及关键抗生素动力学参数（如Cmax、Tmax、AUC）的误差对模型进行优化及评价；并进行敏感性剖析，以证明关键建模参数对抗生素口腔粘膜吸收分数的影响。
模型预测结果显示，抗生素口腔粘膜吸收分数除了与抗生素在上皮组织的扩散速度和游离抗生素分数有关，还依赖于抗生素的理化性质（如溶化度和=7.4）；®喉部片中约18%的酒石酸唑吡坦通过口腔粘膜途径吸收；其抗生素动力学参数Cmax、AUC0-inf、AUC0–20min和Tmax的预测误差分别为5.7%、28.0%、11.8%和28.6%，具有较好的预测精度。
3.4.2®
®可以将胃部吸入给药模块和肠道道给药模块结合上去模拟口腔粘膜给药后的吸收部份，再整合分布、消除部份构建完整的PBPK模型，该模型综合考虑了抗生素理化性质、人体生理诱因及个体间差别，可以预测不同给药剂量在不同人群中的药代动力学行为以指导给药方案。
等[45]应用®软件构建了丁丙诺啡喉部片的PBPK模型，首先借助静脉注射给药的实验数据拟合并优化分布和清除，之后以脑部吸入给药结合肠道道给药作为丁丙诺啡喉部片的吸收部份来构建完整的PBPK模型。
此模型可确切预测给药剂量在0.3~32mg时体内的抗生素动力学情况，模型预测丁丙诺啡脑组织曝露量为血清中的4倍。
Shire公司使用®模拟了咪达唑仑口颊粘膜碱液不同剂量在不同年纪的儿科人群（婴儿、婴幼儿及儿童）体内的抗生素动力学行为，结果显示，剂量与年纪呈线性关系，但因为模拟过程中使用的数据为咪达唑仑口颊粘膜碱液在成人体内的抗生素动力学数据和儿科群体的静脉给药数据，因而模型不能用于指导儿科给药剂量。
推论
口腔粘膜给药系统具有增强生物借助度、吸收快速、患者服药迎合性较好等特征。
胰脏首过效应显著且口腔粘膜渗透性较好的抗生素适宜开发成口腔粘膜给药剂型，以提升抗生素生物借助度，降低给药剂量，降低不良反应。
好多研究者也在旨在于通过离子电渗等化学促渗技术或在处方中添加促渗剂、黏膜粘附剂和酶抑制剂等方式实现生物大分子抗生素的口腔粘膜给药[46]，因而防止注射背痛。
因而了解口腔粘膜给药系统抗生素动力学性质的影响诱因、建立有效的研究方式对于该类剂型的抗生素筛选、处方设计及临床应用非常重要。目前标准化、系统化的实验方式还需深入研究并通过临床试验进行验证。